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简介
肿瘤免疫学通过免疫疗法(如免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞、疫苗和单克隆抗体)利用机体自身免疫系统来治疗疾病,彻底改变了癌症治疗方法。为特定癌症的患者选择相应的免疫疗法这一点至关重要,因为患者对于治疗方案的反应可能有很大差异。检测特定生物标志物的诊断工具可用来预测患者对免疫疗法的反应,并且可以帮助将患者分成不同的治疗组,以便为临床治疗决策提供信息。近年来,抗体开发工具已经发展到可以满足肿瘤免疫学诊断和治疗的需求,反过来,这些工具也帮助开辟了新的研究领域和商业机会。
Abcam 具备专业的知识,技术和能力,可以快速研发针对重要肿瘤免疫学靶点的定制抗体,如 BCMA、CTLA4、PD-1 和 PD-L1。在本文中,两位专家 - 定制服务部副部长 Joyce Young 博士和定制解决方案平台研发部总监 Jacinto Villanueva 博士对不同的技术进行了评论,帮助加速开发用于研究,诊断和支持治疗应用的定制抗体。
大多数单克隆抗体通常在小鼠中产生,但其无法产生所需的各种抗体。为了克服小鼠细胞的局限性,Abcam 利用兔免疫系统的独特性,采用 NGS、杂交瘤或 B 细胞克隆技术获得重组兔单克隆抗体。
与其他物种(如小鼠、大鼠和鸡)相比,兔具有独特的免疫系统。他们有大型 B 细胞库,可以产生非常多样化的抗体。兔免疫系统还使用了两种亲和力成熟机制来优化抗体亲和力:基因转换和体细胞超突变。这意味着它们可以产生高亲和力抗体,甚至可以针对小鼠无法免疫的抗原,并且相比大多数小鼠单克隆抗体,它们明显对靶抗原具有更高的亲和力。兔抗还能更好地区分细微差异,例如表位变异、翻译后修饰以及构象变化。这些特征使得兔抗体具有更高的特异性且对目标靶分子非常敏感。重组单克隆的使用进一步确保了重复性,减少了批间差异。
此外,每种 RabMAb® 抗体都在关键应用中进行了测试,以满足商业化的验收标准,并确保最终产品适用。还可进行敲除(KO)细胞系验证,即使用野生型和 KO 细胞系,在WB或其它应用上进行验证,为抗体的特异性再加一重保险。
最近,我们利用专有的重组 RabMAb® 兔单克隆技术开发了一组抗体,这些抗体针对的是一个潜力很大的免疫治疗和诊断靶点(B 细胞成熟抗原(BCMA))。BCMA在 B 细胞恶性肿瘤(例如多发性骨髓瘤)中上调已被确认,并且目前许多制药和生物技术公司有一系列的治疗候选方案。需要结合小鼠和人 BCMA 的抗体来支持基础研究,同时努力推进潜在的治疗方法。
由于兔免疫系统可以同时提供人和小鼠的反应性,RabMAb® 技术被用于生产一系列高亲和力(即sub-nM)的抗 BCMA 抗体。这些抗体与两个物种反应,适用于多种应用,包括免疫细胞化学(ICC)、流式细胞术、蛋白质印迹法和免疫沉淀。此外,BCMA抗体还具有和其配体结合表现出拮抗作用的特点。
“从免疫到准确命中仅需数周时间”
除了能够针对特定应用要求生成特定的肿瘤免疫学抗体,Abcam 专长的兔单克隆技术也具有显著的速度优势,正如 Villanueva 博士所强调的那样:“Abcam 的特有兔单克隆技术现已发展到从免疫到准确命中仅需数周时间的程度。我们有可以自行支配的 B 细胞克隆和杂交瘤技术,可以发现最佳的重组兔单克隆抗体。这是一个很大的改进,因为以前可能需要长达一年的时间才能开发出一种属于特异性抗体。”
另一种抗体发现方法是 NGS。与其他方法相比,NGS 方法能够发现更多独特的克隆。Abcam 的生物信息学分析可以对抗体库进行详细的筛查,从而合理地选择所需的抗体库。这种方法使得研究人员能够访问抗原特异性结合物的综合数据库,帮助确定最适合任务的抗体。
正如 Young 博士所解释的那样,“我们的 NGS 能力开发主要集中在提供所需的生物信息学,并将其应用于兔免疫反应。兔免疫系统的复杂多样性使得 NGS 成为一个难点。但是,它现在已经成为一个强大的平台,极大地丰富了 Abcam 定制产品。”
“当我们找到一个唯一合格的初始克隆物时,我们可以通过 NGS 使它变得特别”
NGS 会使用大量的潜在候选物,这意味着发现完美结合其靶标的抗体的可能性更大。该过程包括深入研究整个免疫应答,扫描有应用价值的克隆“亲属”,以优化结合。然后使用生物信息学方法来选择对预期应用(包括潜在的诊断或治疗用途)最有益的一组结合物。Villanueva 博士认为,NGS 是一项“激动人心的”技术,“因为当我们找到一个唯一合格的初始克隆物时,我们可以通过 NGS 使它变得特别。”
正如 Young 博士所述:“我们可以利用我们的数据生成一张地图,以展示不同的 B 细胞如何相互关联,并对此作出解释,如此一来,我们能够更成功地识别出最好的结合物,同时为我们的产品保留重链和轻链的原生配对。”由于 NGS 筛选产生了数千种独特的抗体序列,因此这些序列为知识产权申请提供支持,以保护给定靶标的抗体发现过程。因此,使用 Abcam 的 NGS 平台可以产生有效的、有针对性的结果和有效的 IP 保护。
Abcam 还通过兔 B 细胞克隆技术来提供一系列“CAL”重组兔单克隆抗体。这些抗体针对 FFPE IHC 进行了优化,并且许多抗体都在 IHC 病理学和诊断领域得到了认可。大多数克隆已经在人正常和肿瘤的多个组织微阵列以及小鼠/大鼠反应性进行了测试,并且已经在流式细胞术、ICC 和蛋白质印迹法中进行了检测,以加强验证。重组提供了批间一致性、特异性和灵敏性,以及大批量生产能力。实例包括 PD-L1 克隆 CAL10(ab237726)、CTLA4 克隆 CAL49(ab237712)和 PD-1 克隆 CAL20(ab237728)。
噬菌体展示技术在快速抗体发现方面起到重大作用,并且是一个完全体外系统,为靶向难以应对的靶标(例如之前昂贵、难以操作且耗时的毒素)制备抗体提供了机会。Abcam 的 AxioMx™ 高通量噬菌体展示抗体发现平台使用高度多样性的合成文库,旨在实现有效的亲和力成熟和快速克隆,从而提供完整的重组抗体。使用该技术进行抗体研发在多种应用中都有优势,并且可以为某些具有挑战性的靶点提供合适的生产方法。
Young 博士说:“Abcam 的 AxioMx™ 新平台利用多个库和快速结合物富集技术加快了抗体发现过程,因此我们可以在数天到数周内研发抗体,而不是数月或数年。我们可以靶向得到难应对的靶标分子的抗体,包括那些有毒或无免疫原性的分子,并且靶向速度是大多数其他抗体发现平台无法比拟的。”
选择正确的技术组合来生产满足关键肿瘤免疫学需求的抗体需要科学和行业专业知识的结合。Young 博士解释道:“我们的方法是定好每个项目的范围,确定最佳平台或平台组合,为我们的客户提供有效的解决方案,使用先进的高通量筛选,以快速分析可能适合的重要抗体组合。
自 20 多年前成立 Abcam 以来,成为抗体制备专家一直是 Abcam 的使命核心。今天,它还积极致力于满足行业对开发优质、高效 IHC 抗体(靶向免疫肿瘤研发中关键诊断和治疗靶标)的需求。这包括富有挑战性的肿瘤免疫学目标、分析支持和应用,例如通过石蜡包埋的活组织穿刺物和新颖的和/或具挑战性的靶标研究肿瘤微环境,以进行生物标志物发现和检测。
“我们能够为我们的客户提供从实验室到临床方面的支持,”Villanueva 博士解释道,“利用我们强大的抗体平台,通过研发和规范生产,从抗体发现的最早阶段(靶点确认)实现这一目标。”
Abcam 支持体外诊断(IVD)部门的抗体开发。支持包括实验室研发的测试和快速检测平台;配套诊断,如果需要,Abcam 甚至可以为临床试验的所有阶段提供试剂。Abcam 的 IVD IHC 克隆的研发符合 FDA 的质量体系法规(21 CFR,Part 820)和 ISO 13485。其 RabMAb® 抗体有 7 种经 FDA 批准的伴随诊断检测,包括 PD-L1,并例行向市场提供 ASR 级材料。Abcam 通过灵活的许可和商业结构与合作伙伴合作,可提供广泛的支持包括选择、产品和服务。
Abcam 的抗体平台技术与其定制团队丰富的行业经验相结合,可提供适用于各种免疫肿瘤靶点的抗体解决方案。其“端到端”的专业知识可以为产品组合的开发和增强提供支持和强大的知识产权保护,给予从早期研发至临床应用人员信心。
点击 custom@abcam.com 联系 Abcam 的定制团队,了解他们如何为您的肿瘤免疫学抗体发现、研发和诊断需求提供支持。