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SARS-CoV-2 大流行仍然影响着全球各地的生活。目前还没有针对 COVID-19 的治疗方法,当务之急是研发疫苗和药物。许多研究人员致力于研究 SARS-CoV-2 中和抗体,这种抗体能够阻止病毒与其靶细胞受体结合,从而使病毒颗粒聚集,然后通过抗体介导的免疫调节作用或补体系统激活作用降解病毒。
《科学》近期发布的两篇论文报道了 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合区(RBD)的晶体结构1,2。
在第一篇论文中,Wrapp 等人发现,SARS-CoV-2 RBD 与 ACE2 的亲和力是早前发现的冠状病毒 SARS-CoV 的 10-20 倍。但是,在新型 SARS-CoV-2 RBD 中检测时 使用SARS-CoV RBD(克隆 S230、m396 和 80R)中和抗体后,却发现两者之间并没有相互作用。
在《科学》发布的第二篇论文中,Yuan 等人识别鉴定了 SARS-CoV-2 RBD 的晶体结构2。这项研究使用了生物膜层干涉技术(BLI)和 ELISA,研究结果表明其他 SARS-CoV 中和抗体,即 CR3022 克隆,与 SARS-CoV-2 RBD 发生了结合,但该中和抗体的亲和力比 SARS-CoV RBD(SARS-CoV-2 和 SARS-CoV RBD 的 KD 分别为 115 ± 3 nM 和 < 0.1 nM)要低2。进一步的报告证实了 CR3022 抗体与 SARS-CoV-2 刺突蛋白的这种相互作用;报告指出,SARS-CoV-2 刺突蛋白RBD 区对 CR3022 克隆的亲和力要高于它对宿主受体人 ACE2(CR3022 的 KD = 6.3 nM,ACE2 的 KD = 15.2 nM)的亲和力3。这项研究检测的其他 SARS-CoV 中和抗体(m396 和 CR3014)对 SARS-CoV-2 RBD 区的亲和力有限。
SARS-CoV-2 刺突蛋白晶体结构和 BLI 研究表明,CR3022 SARS-CoV-2 刺突蛋白抗体的抗原表位与 RBD-ACE2 结合位点没有重合1-3。
同源三聚体 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 RBD 像绞链一样在“向上”和“向下”构象之间转换。ACE2 只能在处于“向上”构象时与 RBD 发生相互作用。同样地,CR3022 抗体也只有在表现为“向上”构象时才能与 SARS-CoV-2 RBD 结合,并且需要至少 2 个刺突蛋白亚基处于这种构象,同时轻微旋转避免抗体抗原表位位阻2。SARS-CoV-2 刺突蛋白的这种构象变化可能具有生理学意义,因为 CR3022 抗体可以中和 SARS-CoV,但不能中和该项研究中检测量最高的体外SARS-CoV-2(400 µg/mL)。
近期分析显示,SARS-CoV-2 刺突蛋白 RBD 结构在已知的人类和动物冠状病毒中具有免疫显性和独特性4。因此,该区抗体很可能对 SARS-CoV-2 具有高度特异性,这也为新型 COVID-19 抗体检测提供了依据,从而表明某一个体是否已经感染了病毒。
中和疗法可以帮助那些接触病毒的人(例如健康的社会护理人员)预防感染;同时帮助已经感染病毒的患者进行治疗并且防止疾病进展。虽然 Wrapp 等人的研究表明,CR3022 抗体不会中和体外的 SARS-CoV-2 病毒1,但并不能排除 CR3022 可以防御体内的 SARS-CoV-2。先前关于甲型流感病毒的研究也得出过类似结果,在这些研究中,病毒性 HA 蛋白在处于“向上”和“向下”构象的变化与 SARS-CoV-2 刺突蛋白类似5-7。靶向三聚体表面甲型流感病毒 HA蛋白 的抗体没有体外中和效果,但可以防止机体遭受 体内 甲型流感病毒的攻击8。同样地,单纯疱疹病毒9、巨细胞病毒10、甲病毒属病毒11和登革热病毒12中不会中和体外病毒的抗体也都具有体内防御效果。要想充分了解这种抗体能否治疗 COVID-19,需要进一步在动物模型中验证SARS-CoV-2 刺突蛋白抗体CR3022的中和能力。
有报道指出,CR3022 抗体与 SARS-CoV-2 RBD、的CR3014 的第二个抗体搭配使用,有望治疗 COVID-19,但第二个抗体需靶向 RBD 的不同表位且与 ACE2 结合重叠3, 13。早前的研究显示,与这些抗体搭配使用可以有效控制 SARS-CoV 引起的免疫逃避,从而增加宿主对突变病毒株13的防御力,因此,SARS-CoV-2 可能也有这种效果。
尽管与 SARS-CoV-2 刺突蛋白的结合机制较为特殊且与 ACE-RBD 无重叠,SARS-CoV-2 刺突蛋白的 CR3022 抗体仍有可能有效中和体内的 SARS-CoV-2,或者与中和抗体一起用于治疗 COVID-19。
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