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Wnt 蛋白属于富含半胱氨酸的糖蛋白家族,在发育和肿瘤中起着至关重要的作用。我们的 Wnt 交互信号海报重点介绍了三种 Wnt 信号通路:经典 β-连环蛋白、非经典平面细胞极性和 Wnt/Ca2+ 通路
人体共有 19 种 WNT 基因,部分 WNT 基因编码其他选择性剪接异构体1,2。Wnt 蛋白可以与卷曲蛋白受体(包含七个跨膜结构域)结合,从而启动信号传导。研究人员已在人体中发现十种卷曲蛋白受体。信号特异性可以通过不同卷曲蛋白受体的细胞特异性表达来实现,这些受体可以形成同源和异源寡聚体,也可以通过卷曲蛋白受体与不同辅助受体的结合来实现3。
缺乏 Wnt 时,则 β-连环蛋白 的信号传导池将会在降解过程中始终处于较低水平4–6。β-连环蛋白 可靶向用于 β-转导素重复序列包含蛋白(β-TrCP)的泛素化,然后通过蛋白酶体降解。丝氨酸/苏氨酸激酶酪蛋白激酶 1(CK1)和糖原合成酶 3β(GSK 3 β)负责将 β-连环蛋白磷酸化。β-连环蛋白的磷酸化通常发生在多蛋白复合体(破坏复合体)中,其成分包括轴蛋白、腺瘤性结肠息肉 (APC) 蛋白以及diversin,即锚蛋白重复域 6 抗体。接收到 Wnt 信号后,散乱蛋白(Dsh)会招募 GBP/Frat-1,后者会取代破坏复合体中的 GSK3β,从而防止 β-连环蛋白发生降解。LRP5/6 属低密度脂蛋白受体相关蛋白家族,可作为 β-连环蛋白依赖型 Wnt 信号传导的辅助受体。Frodo 和 β-连环蛋白可以与 Dsh 协同作用,而 Dapper 则已被认为是一种 Dsh 拮抗剂。
该交互通路海报重点介绍了三种已知的 Wnt 信号通路:β-连环蛋白(经典)通路、平面细胞极性通路和 Wnt/Ca2+ 通路。三种通路均由 Wnt 蛋白配体与卷曲家族受体的结合激活。但是,它们的转导级联反应各不相同,并且包含不同的蛋白质。
稳定的 β-连环蛋白进入细胞核并与 T 细胞因子 (TCF)/淋巴增强子 (LEF) 转录因子产生联系,可引起 cyclin D1、PPARd 和孪生基因等 Wnt 目标基因进行转录。
当缺乏 Wnt 信号时,TCF/LEF 家族成员将与 Groucho 等转录抑制剂相互作用,从而抑制 Wnt 信号传导。Groucho 通过与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)发生相互作用来发挥抑制作用,研究人员认为后者旨在促使 DNA 对转录激活不作应答。
β-连环蛋白信号传导的负向调控因子包括 ICAT 和 duplin,可直接与 β-连环蛋白结合,防止它与 TCF/LEF 发生相互作用7。除了在 Wnt 信号传导中起到一定的作用外,β-连环蛋白还可以与 1 型钙黏蛋白的细胞质域结合,并借助 α- 连环蛋白将它们连接至肌动蛋白细胞骨架上,从而参与细胞粘附。
在平面细胞极性通路中,卷曲蛋白受体负责 Wnt 信号传导,通过诱导对肌动蛋白细胞骨架的修饰,从而完成对不对称细胞骨架组织及细胞极化的介导。两条由 Dsh 触发的独立通路负责激活小分子 GTP 酶 Rho 及 Rac。Rho 的活化过程需要 Daam- 1 参与,且可同时激活 Rho-相关激酶 ROCK。而 Rac 的活化不依赖 Daam- 1,且可刺激 Jun 激酶(JNK)的活化5,8。
通过卷曲蛋白受体完成的 Wnt 信号传导还可引发钙离子释放。参与该通路的卷曲蛋白辅助受体包括 Knypek 和 Ror 2。与该通路相关的其他细胞内第二信使包括异三聚体 G- 蛋白、磷脂酶 C(PLC)和蛋白激酶 C(PKC)。目前尚不清楚 Wnt/Ca2+ 通路具体可以激活哪些基因,但其中似乎包括由钙/钙调蛋白依赖性磷酸酶及钙调磷酸酶负责调节的转录因子 NFAT。Wnt/Ca2+ 通路对细胞粘附及原肠形成过程中的细胞运动起到重要作用3,8。
Wnt 拮抗剂根据其功能可分为两类,分泌型卷曲相关蛋白(sFRP 类)及 Dickkopf (Dkk)类2。sFRP 类成员包括 sFRP 家族(sFRP 1-5)、Wnt 抑制因子-1(WIF- 1)和 Cerberus。此类拮抗剂可以直接与 Wnt 结合,并改变其与 Wnt 受体复合物的结合能力。
相反,Dickkopf 类成员 (Dkk 1-4) 则通过与 LRP 5/LRP 6 结合来抑制 Wnt 信号传导。研究人员认为,Kremen 与 Dkk 结合的目的是触发 Dkk–LRP 复合物在细胞表面的内化与清除。LRP 的分离与内化将导致 Wnt 无法激活细胞内信号传导9,10。因此,理论上说来,sFRP 类拮抗剂能够抑制经典与非经典 Wnt 信号传导通路,而 Dickkopf 拮抗剂则只能抑制依赖 β-连环蛋白完成的经典 Wnt 信号传导。
参考文献
1. Miller JR (2001). The Wnts. Genome Biol, 3(1).
4. Dale TC (1998). Signal transduction by the Wnt family of ligands. Biochem J, 329(2): 209–23.
5. Huelsken J & Behrens J (2002). The Wnt signaling pathway. J Cell Sci, 115(21): 3977–8.
6. Nusse R (2005). Wnt signaling in disease and in development. Cell Res, 15(1): 28–32.