多发性硬化症

我们与业界权威 Gavin Giovannoni 教授合作,帮助您更好地了解多发性硬化症(MS)的研究形势。


多发性硬化症 (MS) 概述

​​MS 是中枢神经系统最常见的自身免疫疾病,也是导致青壮年非创伤性残疾最常见的疾病之一。过去 30 年中,MS 已经成为一种全球性疾病,发病率逐年增加 (Dobson et al., 2019)。目前,对于 MS 的病程发展,还没有一个明确的病因,但那些确诊患者可能具有遗传易感性。基因组中存在几种variants可能会增加 MS 的易感性,包括主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)的变体 (Haines et al., 1996)。环境和生活方式也可能起到很大作用,例如维生素 D 暴露和儿童肥胖症可能在 MS 发病方面起到关键作用 (Dobson et al., 2019)。


髓鞘再生、神经保护和神经恢复

Giovannoni 教授向我们介绍 MS 的一些潜在疗法以及近年来一些振奋人心的案例。

Opicinumab,一种 LINGO-1 抑制剂,是最早取得进展的髓鞘再生疗法之一 (Cadavid et al., 2017) ,有一些检测髓鞘再生的生物标志物可供选择。

钠通道阻断剂与视神经炎中抗惊厥的苯妥英联用可以保护视网膜纤维层并减少 30% 的神经细胞损失 (Raftopoulos et al., 2016)。

轴突丧失后,神经元的恢复能力大大降低,限制了患者的康复机会。目前,一些可能有助于恢复的复合物已经进入临床试验阶段。其中一种靶向排斥导向分子A (repulsive guidance molecule A , RGMA) 的单克隆抗体已经进入 2 期试验阶段;这种单克隆抗体​是突触发生过程中生长锥形成的抑制剂 (Demicheva et al., 2015)。阻断该途径可以促进轴突出芽。


神经退行性病变

Giovannoni 教授将与我们讨论 MS 中的神经退行性病变以及患者、临床医生和研究人员仍然面临的困境。MS 中的主要事件是局部炎性病变(focal inflammatory lesions),同时 MS 也与轴突和神经元的渐进缺失相关;目前认为,这可能导致脑容量的渐进缺失,最终导致认知障碍。

目前,小胶质细胞成为解决这些病变发展的目标,例如目前正处于 1 期和 2 期临床研究的布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton tyrosine kinase, BTK) 的抑制剂,目的在于关闭小胶质细胞的活化状态。该治疗方法还能潜在调控 B 细胞的功能,这是 MS (作为炎症级联反应的一部分)的另一个关键组分。

疾病修正治疗

Giovannoni 教授探讨疾病修正治疗、去风险化策略和对症疗法。

由于这种疾病比较复杂,对每位患者的影响也各不相同,因此不同患者可能需要不同的治疗方法,通过不同的治疗通路。从旨在降低并发症(如输液反应)风险的去风险策略到患者和医生偏好的确切疗法,最终得到稳定治疗方案的道路仍然艰难。

​​

用于 MS 疾病研究的重组单克隆抗体

靶标

克隆号

应用

反应性

AbID

排斥导向分子A (Repulsive Guidance Molecule A, RGMA)

EP7990(2)

WB、ICC/IF

小鼠、大鼠、人

ab169761

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (Myelin oligodendrocyte glycoprotein ,  MOG)

EP4281

WB、IHC-P

小鼠、大鼠、人

ab109746

68kDa Neurofilament/NF-L (NEFL)

EPR22035-112

WB、IHC-P、IHC-Fr、IP

小鼠、大鼠、人

ab223343

MS4A14

EPR14020

WB

小鼠、大鼠、人

ab182151

GSK3 β

Y174

WB

小鼠、大鼠、人

ab32391

IL-2 Receptor alpha 

EPR6452

IHC-P、ICC/IF

ab128955

乙酰胆碱酯酶 (ACHE)

EPR18978

WB、IHC-P、IHC-Fr

小鼠、大鼠

ab183591

CD20

EP459Y

Flow Cyt、ICC/IF、WB、IP、IHC-P

人、猴

ab78237


参考文献

​​Cadavid D, Balcer L, Galetta S, Aktas O, Ziemssen T, Vanopdenbosch L, Frederiksen J, Skeen M, Jaffe GJ, Butzkueven H, Ziemssen F, Massacesi L, Chai Y, Xu L, Freeman S (2017).Safety and efficacy of opicinumab in acute optic neuritis (RENEW): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial.Lancet Neurol.189-199.

Demicheva, E., Cui, Y., Schoemaker, H., Mueller, B. K., Demicheva, E., Cui, Y., … Schmidt, M. (2015).Targeting Repulsive Guidance Molecule A to Promote Regeneration and Neuroprotection in Multiple Sclerosis, 1887–1898.

Dobson R, Giovannoni G (2019).Multiple sclerosis - a review.Eur J Neurol.27-40

Haines JL, Ter-Minassian M, Bazyk A, Gusella JF, Kim DJ, Terwedow H., … Oksenberg JR, (1996).A complete genomic screen for multiple sclerosis underscores a role for the major histocompatability complex.Nat Genet.469-71.

Raftopoulos R, Hickman SJ, Toosy A, Sharrack B, Mallik S, Paling D, Altmann DR, Yiannakas MC, Malladi P, Sheridan R, Sarrigiannis PG, Hoggard N, Koltzenburg M, Gandini Wheeler-Kingshott CA, Schmierer K, Giovannoni G, Miller DH, Kapoor R (2016).Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial.Lancet Neurol.259-69.



注册