阿尔茨海默病

探索阿尔茨海默病并获取所需工具来更好地了解这种复杂情况。

​​阿尔茨海默病是最常见的痴呆症,截至 2018 年,全球约有 5000 万人受到影响,预计 2050 年这一数字将达到 1.52 亿。1阿尔茨海默病的神经病理学特点是神经元外淀粉样斑块积聚和神经元内神经原纤维缠结。健康的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)在 α-、β- 和 γ-分泌酶的相继作用下被分解成致病性 β 淀粉样蛋白(Aβ)肽。同样地,tau 蛋白被 GSK3 和其他激酶过度磷酸化,先形成配对螺旋样纤维(PHF),随后形成神经原纤维缠结(NFT)。

在这里,您可以更深入地了解该疾病及其病理生理学,同时更好地了解您研究所需的抗体、试剂盒、试剂和其他工具。


概述




​​

尔茨海默病中的 β 淀粉样蛋白

​​阿尔兹海默症的特征是大脑中存在具有神经毒性的 Aβ 斑块。这些斑块是由单体 Aβ 自发聚集成可溶性低聚物形成的,后者聚集在一起形成不溶性原纤维。有证据表明可溶性低聚物和不溶性原纤维在阿尔茨海默病病理学中发挥着一定的作用,但它们的确切作用仍存在争议。在这里,我们将介绍 APP 产生 Aβ 的过程以及 Aβ 的结构差异如何解释阿尔茨海默病的复杂病理。​​

APP 加工

APP 经酶复合体 α、β 和 γ-分泌酶水解酶切产生 Aβ 肽。APP 酶切有两种不同的通路(图 1)。非淀粉样通路提供有益的神经营养作用,而淀粉样通路产生具有神经毒性的 Aβ 肽。Aβ 肽由淀粉样通路产生,可以错折叠和聚集形成引发阿尔兹海默病的沉积物。

1. APP 加工的非淀粉样通路和淀粉样通路


非淀粉样通路

非淀粉样通路:α-分泌酶酶切 APP 产生两个片段;留在膜中的含 83 个氨基酸的 C 端片段 (C83) 和释放到胞外基质的 N 端胞外域 (sAPPα)。​​

​​已确定与 α-分泌酶活性相关的酶有三种:ADAM9、ADAM10 和 ADAM17。2重要的是,α-分泌酶酶切 APP 的过程发生在 Aβ 域中,因此抑制了 Aβ 肽的产生。

请注意,C83 膜片段能进一步被 γ-分泌酶酶切,产生被称为“P3 肽”的短片段和 C 端片段 (CTF)。迄今为止,P3 肽被认为无病理学意义。3

淀粉样通路

淀粉样通路可生成具有神经毒性的 Aβ。β-分泌酶 (BACE1) 介导蛋白水解的第一阶段,将大的 N 端胞外域 (sAPPβ) 释放到胞外基质。而含 99 个氨基酸的 C 端片段 (C99) 则留在膜中。4-6

新暴露的 C99 N-末端对应 Aβ 的第一个氨基酸。γ-分泌酶对该片段(残基 38 与 43 之间)继续进行酶切,释放出 Aβ 肽。γ-分泌酶是一种由早老素 1 或 2(PS1 和 PS2)、呆蛋白、前咽缺陷蛋白 (APH-1)以及早老素增强剂 2 (PEN2) 组成的酶复合体。7-11

大多数 Aβ 肽的长度为 40 个残基 (Aβ 1-40),也有很小一部分包含 42 个残基 (Aβ1-42)。一般认为 Aβ1-42 的神经毒性更​​​强,因为多出的两个氨基酸会增加错折叠及后续聚集的可能性。12已确认 Aβ1-42 血浆水平的升高与阿尔兹海默症相关。13

​​BACE 抑制剂

通过减少 Aβ 生成来抑制 Aβ 积累在减缓阿尔茨海默病的进程中显得越来越重要。随着多种 β-分泌酶抑制剂的发现,阻断 APP 酶切也有望实现。

1.靶向 β-分泌酶和 Aβ 生成的常用抑制剂

小分子

活性

abID

β-分泌酶抑制剂 II (Z-VLL-CHO)

肽基 β-分泌酶抑制剂(可逆)。对应于 APP 上的 VNL-DA 的裂解位点。14

ab146640

AZD3839

有效的选择性 BACE-1 抑制剂 (Ki = 26.1 nM),比作用于 BACE-2 的选择性高约 14 倍 (Ki = 372 nM)。15

ab223887

Lanabecestat (AZD3293)

高效的 BACE-1 抑制剂,IC50为 610 pM(小鼠原代神经元培养物)、310 pM(豚鼠原代神经元培养物)和 80 pM(SH-SY5Y 细胞过表达 AβPP)。16

ab223888

马钱子苷

选择性 β-分泌酶抑制剂。具有神经保护作用,防止 Aβ(25-35) 诱导的细胞死亡。17

ab143653

LY2886721

有效的选择性 BACE-1 抑制剂(重组 hBACE-1 的 IC50为 20.3 nM)。18

ab223886

尼伐地平

有效的 Ca2+ 通道阻滞剂,有助于清除脑中的 Aβ 以及减少 tau 超磷酸化。19

ab141311

Verubecestat (MK-8931)

有效的选择性 β-分泌酶 1 抑制剂 (IC50 = 13 nM)。20

ab223883

 

2研究阿尔兹海默症中 Aβ 的推荐工具

构象差异

理解 Aβ 在阿尔茨海默病中的作用有一个障碍,那就是大脑中的 Aβ 和患者的认知能力缺乏关联性。例如,一些存在 Aβ 沉积物的患者并未表现出阿尔茨海默病的症状21,22

阿尔茨海默氏病存在异质性的原因可能就在于 Aβ 的结构差异,这种结构差异能在节段多态性过程中形成多态性的 Aβ 低聚物。在这种情况下,形成 β 折叠的节段随原纤维结构的变化而变化23-25

因此,很可能与朊病毒疾病一样,形式独特且结构不同的 Aβ 在不同时间沉积在阿尔茨海默病患者大脑的不同位置。但是,目前尚不清楚哪种类型的沉积物与疾病的认知症状联系更为密切26


构象特异性抗体的必要性

随着有越来越多的证据表明 Aβ 结构差异具有生物医学重要性,因此,构象特异性 Aβ 成像试剂未来将在阿尔茨海默氏病的研究中发挥核心作用。

最近对人体的一项研究突出了Aβ 结构差异的临床相关性。取自两例具有不同临床病史的阿尔茨海默病患者的组织显示,每例患者都有一个主导性 Aβ 原纤维结构;但每例患者的主导结构不同27

​​对小鼠和培养细胞的研究还证明了 Aβ 结构差异存在生物学相关性。结构不同的 Aβ 原纤维在神经元培养物中引起了不同​​​程度的毒性,而被给予不同来源 Aβ 的小鼠的脑内形成了不同的 Aβ 沉积模式28,29

此外,免疫系统反映了 Aβ 结构的复杂性,这种反映是令人信服的;研究表明,针对 Aβ 原纤维产生的抗体是多样的,反映了其结构差异26,30

所有研究证据综合表明,单一抗体不足以研究或靶向可能导致阿尔茨海默病的所有 Aβ 病理聚集体。因此,构象特异性 Aβ 抗体成为未来阿尔茨海默病研究的重要工具31-34

​​​​

构象特异性的 β 淀粉样蛋白抗体​

我们与 Charles Glabe 教授(加州大学欧文分校)合作开发了能够区分淀粉样蛋白构象差异的抗 Aβ1-42 原纤维兔单抗。


3.人和小鼠阿尔茨海默病患病大脑中的抗体反应性

抗体名称

抗体 ID

通过 IHC** 显示在人类阿尔茨海默病患者大脑中的特异性

通过 IHC** 显示在阿尔茨海默病患病小鼠模型 * 大脑中的特异性

抗淀粉样蛋白原纤维抗体 [mOC22]-具有构象特异性

ab205339

额叶皮质斑块

第五皮层神经元和 CA1 锥体神经元

β 淀粉样蛋白 1-42 抗体 [mOC23]-具有构象特异性

ab205340

额叶皮质斑块亚群

海马斑块

β 淀粉样蛋白 1-42 抗体 [mOC31]-具有构象特异性

ab201059

血管淀粉样蛋白沉积

β 淀粉样蛋白 1-4 抗体 [mOC64]-具有构象特异性

ab201060

额叶皮质斑块

抗淀粉样蛋白原纤维抗体 [mOC78]-具有构象特异性

ab205341

细胞内/细胞核、额叶皮质斑块亚群

第五皮层神经元

抗淀粉样蛋白原纤维抗体 [mOC87]-具有构象特异性

ab201062

额叶皮质斑块

第五皮层神经元(细胞内沉积)

β 淀粉样蛋白 1-42 抗体 [mOC98]-具有构象特异性

ab201061

额叶皮质斑块

第五皮层神经元(细胞内沉积)

抗淀粉样蛋白原纤维抗体 [mOC116]-具有构象特异性

ab205342

额叶皮质斑块

第五皮层神经元、海马斑块

*14 月龄阿尔茨海默病患病 3xTg-AD 小鼠模型

** IHC 实验参见 Hatami et al. 2014

​​​

尔茨海默病中的 Tau 蛋白

​​Tau 蛋白的简要概述及其在阿尔茨海默病中的作用

​​

Tau 蛋白的功能​

一般情况下,Tau 蛋白是一种参与微管稳定的微管相关蛋白 (MAP)。但它也是一种多功能蛋白,在阿尔茨海默病 (AD) 等某些神经退行性疾病中起着关键作用。35

Tau 蛋白具有高度的可溶性,在中枢神经系统 (CNS) 和外周神经系统 (PNS) 的神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中表达。36,37

Tau 蛋白主要存在于轴突中,参与调控微管的聚合和稳定。但 Tau 蛋白的结合伴侣范围广泛,意味着其具有多种功能,包括参与出生后大脑成熟、调控轴突运输和信号级联、热休克的细胞反应以及成人神经发生。38

 Tau 蛋白的结构

Tau 蛋白可分为四个区域:N 端区域、富含脯氨酸结构域、微管结合结构域 (MBD)以及 C 端区域。39 人体 Tau 蛋白基因 (MAPT) 含有 16 个外显子,外显子 2、3、10 的选择性剪接产生六种同源异构体(见图 2)。

Tau 蛋白含有 85 个潜在的丝氨酸 (S)、苏氨酸 (T) 和酪氨酸 (Y) 磷酸化位点,一般情况下,磷酸化有助于维持细胞骨架结构40,41。目前已经知晓的是,Tau 蛋白的异常磷酸化与阿尔茨海默症病理有关,并且已在阿尔茨海默病患者的大脑中确定了约 45 个特异磷酸化位点40,42

除磷酸化之外,Tau 蛋白还会受到多种翻译后修饰的影响,包括糖基化、糖化、截短、硝化、氧化、聚胺化、泛素化、苏素化和聚集43

2. Tau 蛋白的选择性剪接可产生长度为 352 至 441 个氨基酸的同源异构体。Tau 蛋白基因的外显子 2 和 3 编码两个 N 端插入部分(N1 和 N2)。缺少外显子 2 和 3 会产生 0N Tau 蛋白同源异构体,包含外显子 2 会产生 1N 同源异构体,同时包含外显 2 和 3 会产生 2N 同源异构体。R1-R4 代表四种微管结合结构域,其中 R2 由外显子 10 编码。包含外显子 10 会产生 4R 同源异构体,而不含外显子 10 则会产生 3R 同源异构体。

Tau 蛋白在阿尔茨海默病中的作用

斑块和细胞内 NFT 的聚集(图 3)与阿尔茨海默病症状密切相关,可导致神经元损伤和死亡44。目前人们认为,可溶性 Aβ 和 Tau 蛋白可协同作用推动神经元向疾病状态发展,与其聚集成为斑块和缠结无关。44

3. Tau 蛋白在Tau 蛋白病(如阿尔茨海默病)中形成神经原纤维缠结(NFT)。在病理条件下,Tau 蛋白高度磷酸化并从微管分离。然后磷酸化的 Tau 蛋白聚集形成成对的螺旋样纤维(PHF)和神经原纤维缠结(NFT)。

在阿尔茨海默病中,胞内的可溶性 Aβ 增加可导致 Tau 蛋白异常磷酸化,使其以可溶性单体形式从微管中释放出来40,45。为应对 Aβ 的变化,Tau 蛋白从轴突迁移到神经元的细胞体树突隔室45。此时,Tau 蛋白能够结合并隔离 Src 家族酪氨酸激酶 fyn,从而使其位置发生改变46

fyn 的水平随着树突棘中 Tau 蛋白水平的增加而增加,从而使兴奋性 GluN2B NMDA 受体发生磷酸化并趋于稳定。这样便增强了谷氨酸信号传导,导致胞内 Ca2+ 泛滥,进而增强了 Aβ 毒性44,46,47。钙诱导的兴奋性毒性可破坏突触后位点,导致线粒体 Ca2+ 过量、膜去极化、氧化应激和凋亡性细胞死亡41,44,48,49

胞外囊泡可能参与了阿尔茨海默病​斑块和 NFT 的朊病毒样传播过程中病理性 Aβ 和 Tau 蛋白的传播50,51

治疗阿尔茨海默病的新治疗策略可能包括降低树突中的 fyn 水平19或者直接将 Tau 蛋白作为靶标52,以此来阻止 Aβ 诱导的、依赖于 Tau 蛋白的 NMDA 受体活性的增加。

​​

​​

用于研究 Tau 蛋白的抗体和试剂盒

使用各种研究工具从各个角度研究 Tau 蛋白,为 Tau 蛋白病理学提供新的见解。从聚集抑制剂到试剂盒和抗体,您可一站式获得解开 Tau 蛋白之谜所需的一切。

​​ Tau 蛋白检测

Tau 蛋白在正常大脑中以可溶形式存在,但在阿尔茨海默病患者的大脑中,呈聚集且不溶状态。使用下表中的牛血清白蛋白(BSA)和无叠氮化物抗体、抗体组或 ELISA 试剂盒可轻松地检测总 Tau 蛋白。

4.检测总 Tau 蛋白的产品。

试剂

推荐产品

AbID

总 Tau 蛋白抗体

抗 Tau 蛋白抗体 [TAU-5] - BSA 和无叠氮化物抗体

ab80579

Tau 蛋白抗体组

Tau 蛋白研究抗体组

ab226492

ELISA

人类 Tau 蛋白 ELISA 试剂盒

ab210972

​​注:研究不溶性 Tau 蛋白可能存在问题,考虑使用 RIPA 和 Sarkosyl 等洗涤剂。53​​


​​Tau 蛋白磷酸化

Tau 蛋白功能受磷酸化控制,磷酸化在病理过程中失调,导致错误定位、聚集和神经元死亡。使用靶向不同翻译后修饰位点的抗体可轻松研究 Tau 蛋白磷酸化的各个方面。


5.研究 Tau 蛋白磷酸化的产品。

磷酸化位点

推荐产品

AbID

丝氨酸 202 和苏氨酸 205

抗 Tau 蛋白(磷酸化 S202 + T205)抗体 [EPR20390]

ab210703

苏氨酸 231

抗 Tau 蛋白(磷酸化 T231)抗体 [EPR2488]

ab151559

丝氨酸262

抗 Tau 蛋白(磷酸化 S262)抗体

ab64193

丝氨酸 396

抗 Tau 蛋白(磷酸化 S396)抗体 [EPR2731]

ab109390

丝氨酸 422

抗 Tau 蛋白(磷酸化 S422)抗体 [EPR2866]

ab79415



Tau 蛋白聚集抑制剂

阿尔茨海默病等疾病的病理为存在聚集的 Tau 蛋白。使用有效的 Tau 蛋白聚集抑制剂可有效抑制神经原纤维缠结的形成。​​


6. Tau 蛋白抑制剂

小分子

活性

abID

TRX0237 甲磺酸盐(LMTX)

减少 Tau 蛋白病理作用并逆转小鼠的行为障碍54。在体内外均具有活性55

ab223882

AZD2858

S396 位点 Tau 蛋白磷酸化的选择性 GSK-3 抑制剂(IC50 = 68 nM)56

ab223889

INDY

能够逆转 Tau 蛋白磷酸化的 ATP 竞争性 Dyrk1A 抑制剂。57

ab223890

GSK-3β 抑制剂 VII

可渗透细胞的非 ATP 竞争性 GSK-3β 抑制剂(IC50=0.5μM)58

ab145937

YM-01 (YM-1)

能有效降低异常 Tau 蛋白水平的变构 Hsp70 调节剂(EC50 ~ 0.9 μM)59

ab146423


Tau 蛋白和神经炎症

​​在神经退行性疾病中,错误折叠的蛋白质和神经炎症之间存在着复杂的相互作用。

表 7.在神经炎症背景下研究 Tau 蛋白的工具。

工具

推荐产品

abID

小鼠和人多重细胞因子组

人体关键细胞因子(15 plex)多重免疫分析试剂盒

小鼠关键细胞因子(14 plex)多重免疫分析试剂盒

ab213392


ab213396

TNFαELISA 试剂盒

小鼠 TNFαELISA 试剂盒

ab208348

IL-1βELISA 试剂盒

小鼠 IL-1 β ELISA 试剂盒(白细胞介素-1β)

ab100704

IL-6 ELISA 试剂盒

高灵敏度人 IL-6 ELISA 试剂盒(白细胞介素-6)

ab46042

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