All tags epigenetics 专访何川:RNA 修饰

专访何川:RNA 修饰

何川是 RNA 修饰领域的权威专家之一。本次专访中,他对自己的 RNA 修饰研究工作进行了介绍并谈到了他对这个研究领域未来的一些看法。 

​​

简介

何川博士 

何川博士是芝加哥大学的 John T. Wilson 杰出服务教授、生物物理动态研究所主任,同时也是美国霍华德·休斯医学研究所研究员。他的实验室主要研究基因表达调控中的 RNA 和 DNA 修饰。 

何博士在中国科学技术大学获得理学学士学位,于麻省理工学院获得化学博士学位。随后进入哈佛大学进行化学生物学和生物化学领域的博士后训练,并于 2002 年在芝加哥大学开始了自己的独立科研事业。

您的实验室目前正在开展哪些令人兴奋的研究项目?

我们正在开展几个令人兴奋的有关 RNA 修饰的研究项目:目前我们正试图阐明哺乳动物 mRNA 上的 N6-甲基腺苷 (m6A) 的主要作用,同时我们已经鉴定出了新的 mRNA 修饰,正在表征它们的生物学功能。

类似于组蛋白标记影响基因表达,多种 mRNA 修饰代表着不同的调控信号,我们认为这导致了转录后水平上的多种基因表达结果。我们非常激动能去充分阐明和理解这些标记的生物学意义,尤其是 RNA 修饰如何关联并影响基础生物学过程和人类疾病。

最后,我们已经开始致力于开发新的、更能实现定量的技术来定位表观转录组。 

您认为表观转录组学领域需要解决的主要问题是什么?

尽管最近对表观转录组学研究的关注愈加广泛,但这仍然是一个还处在初期的新兴领域。我们仍在不断地去发现新的 RNA 修饰,并定义和表征这些标记的“writing”、“reading”和“erasing”所涉及的蛋白质。 

主要问题是特定 RNA 修饰的功能作用、表观转录组对主要生物学过程和通路的影响以及这些影响是如何被调控的。  


您在实验室取得的最大成就是什么?

2010 年发现了第一个 RNA 去甲基化酶 FTO。在此之前,我已经将氧化去甲基化作为一种介导 DNA 甲基化损伤修复的机制研究了数年。我的同事,生物化学和分子生物学系的潘滔将我引入了 RNA 生物学领域:我们都认为 RNA 修饰可能是可逆的并且可能类似于表观遗传学 DNA 和组蛋白修饰发挥着关键作用。 

我们推测,用于修复 DNA 甲基化损伤和逆转组蛋白赖氨酸甲基化的氧化去甲基化机制可能也被用于激活 RNA 去甲基化。2010 年,我的博士后伙伴贾桂芳博士与当时组内的研究生付晔合作,发现了该 FTOFTO 是一种铁依赖性双加氧酶,能从单链 RNA 和单链 DNA m6A 上有效移除甲基。 

当桂芳把初始数据展示给我时,我立刻意识到我们有了一个颠覆性的发现。这一研究于 2011 年发表在 Nature Chemical Biology 上,首次表明 RNA 修饰可逆。这一初步发现引发了对表观转录组的广泛研究。  

目前您的研究面临的最大挑战是什么?

目前我们面临着两大挑战。现在我们知道某些 RNA 修饰是一种非常普遍的基本现象,基于对总的细胞 mRNA 甲基化水平的定量,在所有可能的甲基化位点中大约 15% 被甲基化。然而,我们并不清楚这些甲基化位点是如何进行选择的。我们也不了解安装、阅读和擦除过程是怎样被调控的。 

我们知道 mRNA m6A 甲基化对细胞分化和细胞命运有着重大影响,但是我们不了解表观转录组调控是如何被整合进细胞信号传导和调控网络中的。我们仍有很长的路要走。 

从技术层面上看,我们缺乏定位大部分 RNA 修饰的定量方法,比如我们基于重亚硫酸盐测序的方法定位 DNA 5-甲基胞嘧啶和 5-羟甲基胞嘧啶修饰。我们缺乏定位修饰(比如罕见的细胞群中的 m6A)的方法,这限制了整个领域对临床样品和早期发育活动的研究。展望未来,这些都是在这个领域我们所面临的挑战。



如果您可以专攻其他任何科学领域,或者可能是科学之外的事情,您会选择什么?为什么?

我一直都喜欢运动和阅读。我可能会想成为一名小说家。小时候,我非常喜欢自己想象和编故事。我希望能成为一名不错的小说家,能靠此谋生。我真的觉得科学非常适合我。作为一名科学家,人的想象没有极限。 

​​

您能为刚进实验室的新科学家们提三个建议吗?

我从许多资历比我深的朋友那里学到一点:最重要的建议是去发现值得你关注的重要问题。我是“不幸”的一个:我花了八年才找到最适合我研究的问题。 

我的第二个建议是有条不紊、持之以恒。我们都知道这些品质在科学实践中的重要性。

我的最后一个建议是放开心态、开阔思维。科学广阔无垠,我们永远不会知道它将引领我们走向何方。要学会享受旅途,聚焦于重要问题。 



您将在今年九月主持我们即将来临的 RNA 修饰和表观转录组学会议。您是怎么和 Abcam 结缘的?

我的实验室一直都在和 Abcam 共同致力于开发我们所关注的靶蛋白的抗体。去年我很荣幸被邀请作为主讲人参加 Abcam 在波士顿的会议。当 Abcam 联系我组织一场 RNA 修饰和表观转录组学会议时,我立刻同意了。我认为这是向整个生物学研究界同仁介绍这一新兴领域的好机会。

放眼未来,在未来 10 年里您希望看到哪个关键科学问题得到解答?

虽然 m6A 很重要,但 mRNA 上还存在很多其他修饰。我非常希望能了解这些标记是如何共同影响转录后基因表达调控的。我认为我们这一领域当前所处的位置和十年前的组蛋白修饰一样。若是不仅能见证与 RNA 修饰有关的基础生物学的不断发展,还能弄清这些 RNA 标记是如何影响基础生物学过程和人类疾病的,那就真的太棒了。 


注册