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除染色质相关蛋白或调控蛋白外,组蛋白也会在肿瘤中发生突变。近期,有报告称,多种肿瘤类型都存在组蛋白频发突变,包括脑肿瘤、软骨母细胞瘤、骨巨细胞瘤及白血病。组蛋白突变通常是杂合突变,并且组蛋白变体尾部时常包含单个氨基酸的置换。此外,组蛋白突变还属于体细胞单基因突变,在特定疾病中出现频率较高。
组蛋白 H3 常常发生体细胞突变,最常见的是 H3.3K27 和 H3.3K36 上的甲硫氨酸被赖氨酸替换。在此,我们回顾一下影响 H3 的 5 种关键组蛋白突变 —— H3K27M、H3K36M、H3G34(W/V/R)及其各自在肿瘤中的作用。
虽然 H3K27M 突变(图 1)主要与儿童脑肿瘤有关,例如儿童高级别胶质瘤(pHGG)及儿童弥漫性内在脑桥胶质瘤(DIPG),但它们也存在于成人肿瘤中,包括急性髓样白血病、黑色素瘤及胶质瘤1。H3K27M 突变能抑制 PRC2 复合体的甲基转移酶活性,整体上降低 H3K27 的二甲基和三甲基(H3K27me2 及 H3K27me3)水平2。H3.3K27M 突变与 p53 功能丧失性突变、PDGFRA(血小板衍生生长因子受体)、FGFR1(成纤维细胞生长因子受体)及其他受体络氨酸激酶的信号放大或功能获得性突变有关3。
H3K36M 突变(图 1)是绝大多数软骨母细胞瘤都会出现的唯一一种频发突变,可能是这些肿瘤的致癌驱动因素。与 H3K27M 类似,H3K36M 突变会抑制 SETD2 及 NSD 家族蛋白的甲基转移酶活性,整体上降低 H3K36 二甲基和三甲基水平。全基因组 ChIP-seq 分析显示,K36M 突变是一种驱动突变,能改变表观遗传学现状,促进软骨细胞谱系的致瘤性转化3。
H3G34 上的组蛋白突变包括甘氨酸 34 被色氨酸(G34W)、精氨酸(G34R)或缬氨酸(G34V)替换(图 1)。骨巨细胞瘤(GCTB)出现 H3G34W 突变的频率较高(>90%),而 H3G34R/V 突变则主要出现在儿童及青少年高级别胶质瘤中。胶质瘤中,H3.3G34R/V 突变与肿瘤抑制基因 p53 和 ATP 依赖型解旋酶 ATRX 的功能缺失性突变以及 N-Myc 蛋白的表达失调有关4。在 GCTB 中,H3.3G34W 表达会诱使转录失调及剪接改变,从而促进 in-vitro 细胞增殖5。此外,多项研究证实,H3G34 被其他氨基酸残基替换会阻断 SETD2 结合,进而阻止 H3K36 甲基化1。
图 1. 组蛋白 H3 突变及其相关肿瘤类型。
现有研究认为,组蛋白突变改变了表观遗传学形式,但其潜在机制尚未完全明确。组蛋白中广泛频发驱动突变的识别激发了人们开发新型组蛋白突变肿瘤靶向表观遗传学疗法、药物应答诊断和监控生物标志物的兴趣。
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组蛋白突变 | 说明 |
H3K27M H3K27M(ab190631,1/500) 免疫组化染色 - 小鼠脑组织(石蜡包埋切片),后用 Discovery UltraMap 抗兔(HRP)处理。 | H3K27M 常见于儿童脑肿瘤(pHGG 及 DIPG)、急性髓样白血病、黑色素瘤和胶质瘤。是 PCR2 复合体的抑制因子,可阻止组蛋白甲基化。 推荐 Ab ID:ab190631 应用:WB、间接 ELISA、IHC-P、ICC/IF、IP、ChIP |
H3K36M | H3K36M 是软骨母细胞瘤中的潜在致癌驱动突变;还见于儿童软组织肉瘤和 HNSCC。它可以抑制 SETD2 与 NSD 家族的甲基转移酶,从而阻止组蛋白甲基化。 推荐 Ab ID:ab256384。 应用:IP、WB、IHC-P、ICC/IF、流式细胞术、间接 ELISA。 |
H3G34W | H3G34W 是 GCTB 中的高频突变,能诱使转录失调控及剪接改变,从而导致肿瘤发生。 推荐 Ab ID:ab272691。 应用:ChIP、WB、ICC/IF 、流式细胞术、Dot blot、IHC-P。 |
H3G34V H3.3G34V(ab254401,1/1000,0.542 µg/mL) 免疫组化染色 - 人 GCTB 组织(石蜡包埋切片),后用兔特异性 IHC 聚合物检测试剂盒 HRP/DAB(ab209101)处理。 | H3G34V/R 突变主要出现在高级别胶质瘤中,与 p53 及 ATRX 的功能缺失性突变有关。 推荐 Ab ID:ab254401。 应用:WB、ICC/IF 、流式细胞术、Dot blot、ChIP、IHC-P。 |
H3G34R H3.3G34R(ab254402,1/2000) 免疫组化染色 - 人 GCTB 组织(石蜡包埋切片),后用兔特异性 IHC 聚合物检测试剂盒 HRP/DAB(ab209101)处理。 | H3G34V/R 突变主要出现在高级别胶质瘤中,与 p53 及 ATRX 的功能缺失性突变有关。 推荐 Ab ID:ab254402。 应用:IP、WB、流式细胞术、ChIP、Dot blot、IHC-P。 相关靶点:p53、ATRX、N-Myc、SETD2、KDM2A、KDM4、PRMT1、PRMT2(Hmt1)、PRMT6。 |
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套装名称 | 说明 |
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组蛋白 H3 突变套装:H3K27M、H3K36M、H3G34(V/W/R) | 内含靶向组蛋白 H3K27M、H3K36M、H3.3G34W、H3.3G34V 和 H3.3G34R 的5 种人重组单克隆抗体克隆,20 µL。 |