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卵巢癌是女性妇科肿瘤死亡的主要原因,影响着全球女性的生活与健康。这种疾病死亡率高是因为发现时已到晚期。尽管当前已经通过根治性肿瘤切除术并辅以铂类和紫杉醇化疗来治疗卵巢癌,但 5 年生存率仍然只有 40% 左右(Luo et al, 2018)。若能灵敏且特异地预测早期卵巢癌发生、疾病状态、阶段及联合疗法的疗效,则有望给卵巢癌的检测及治疗带来革命性变革(Coticchia et al, 2008)。因此,鉴定和验证可用的卵巢癌诊断和预后标志物对改善患者预后非常重要(Luo et al, 2018)。
PAX8 是一种转录因子,对器官发生、模式发生、细胞生长及分化至关重要。PAX8 在良性和恶性原发性卵巢上皮癌中均高表达,但在转移性卵巢癌中并非如此 (Chai et al, 2017)。PAX8 高表达与低生存率相关。PAX8 可作为卵巢癌的诊断和预后标志物(Liliac et al, 2013)。
又名 CA125。这种膜相关黏蛋白可见于角膜和结膜、呼吸道及女性生殖道上皮细胞,它能形成润滑的屏障,以阻止异物和病原体进入。该生物标志物对卵巢癌的灵敏度达 79%,被视为最可靠的卵巢癌诊断标志物及潜在的肿瘤治疗靶标。MUC16 不仅可以作为卵巢癌诊断的血清标志物,也可在 IHC 中用于辨别转移性肿瘤是否来源于卵巢 (Felder et al, 2014)。
Wilms 瘤蛋白(WT1)
这一卵巢癌生物标志物在 IHC 中用于区分卵巢癌(WT1+)和乳腺癌或胰腺癌(WT1-)。它是一种可靠的卵巢癌诊断及预后生物标志物,与 PAX8 联合使用可增加浆液性卵巢癌表型重叠病例的诊断准确性(Liliac et al, 2013; Taube et al, 2016)。
IHC 染色定位: 细胞核 推荐 IHC 抗体: 重组Anti-Wilms Tumor蛋白抗体[CAN-R9(IHC)-56-2] (ab89901) 图片: Wilms Tumor(ab89901)免疫组化分析 - 人卵巢癌组织。 |
p53
该肿瘤抑制蛋白在多种类型的肿瘤中会发生突变,并且在超过 96% 的高级别浆液性卵巢癌中过表达。p53 突变和 p53 过表达均与患者生存时间短相关,两者联合使用对预后的预测最准确(Cole et al, 2016)。作为 IHC 生物标志物,p53 的表达可用于区分恶性肿瘤(p53+)和反应性与化生病变(p53-)(McKenny et al, 2001)。
IHC 染色定位:
细胞核
HE4 是一种蛋白酶抑制剂,获美国 FDA 批准用于监测卵巢上皮癌患者的疾病复发或进展。该生物标志物可与 MUC16 联合用于卵巢癌诊断,一些报道指出,在早期卵巢癌诊断方面,HE4 比 MUC16 的特异性更强(Kalapotharakos et al, 2012)。
CDKN2A/p16INK4a
CDKN2A 是一种肿瘤抑制蛋白,当它在卵巢癌中表达沉默时,可促进肿瘤发生。在卵巢癌中,CDKN2A(p16INK4a 基因产物)的表达上调与疾病进展和不良预后相关,但可能具有组织类型依赖性;有研究认为,其表达上调与高级别浆液性肿瘤的生存率不存在总体相关性;该生物标志物的低表达在子宫内膜异位相关肿瘤、透明细胞癌及子宫内膜癌中与总生存期短相关;此外,CDKN2A 表达缺失在低级别浆液性卵巢癌中与总生存期短相关(Rambau et al, 2018)。
IHC 染色定位: 细胞核和细胞质 推荐 IHC 抗体: 重组Anti-CDKN2A/p16INK4a抗体[EPR1473] - C-terminal (ab108349) 图片: CDKN2A/p16INK4a(ab108349) 免疫组化分析 - 人卵巢癌组织。 |
雌激素受体(ER,Estrogen Receptor)
雌激素受体是用于乳腺癌的预后及疗效预测的一种成熟的生物标志物。此外,它还是一种新型有价值的卵巢癌生物标志物。在卵巢癌中,ERα 的 IHC 染色阳性与患者对抗雌激素治疗(如 Tamoxifen)或化疗产生积极应答,且临床预后较好有关。ERβ 染色结果因卵巢癌的病理阶段与等级而异,一些研究显示,ERβ 阴性表达与预后良好相关。在卵巢癌中,ER 表达表明分化程度较高、肿瘤达到晚期。在高级别、低级别浆液性卵巢癌和子宫内膜癌中,ER 水平通常较高,但在粘液性卵巢癌与透明细胞癌中,ER 水平则较低(Chen et al, 2017)。
IHC 染色定位: 细胞核染色。仅细胞质染色表明卵巢癌检测结果为阴性。 推荐 IHC 抗体: 重组Anti-Estrogen Receptor alpha抗体[SP1] (ab16660) 图片: Estrogen Receptor alpha(ab16660) 免疫组化分析 - 人卵巢癌组织。 |
该生物标志物常与雌激素受体联合用于卵巢癌的 IHC 检测。尽管相较单独使用 ER,提供的额外信息有限,PR-B 的阳性表达与患者对化疗产生积极应答和预后良好有关(Lenhard et al, 2012)。
IHC 染色定位: 细胞核 推荐 IHC 抗体: 重组Anti-Progesterone Receptor抗体[SP2] (ab16661) 图片: Progesterone Receptor(ab16661) 免疫组化分析 - 人卵巢癌组织。 |
人表皮生长因子受体 2(HER2)
又名 c-erbB2、neu、ERBB2 或 CD340。HER2 是一种酪氨酸激酶,与 EGFR 家族成员形成二聚体后获得活性。正常条件下,HER2 的作用是影响细胞的迁移、分化和细胞间的相互作用。HER2 突变体是一种成熟的乳腺癌生物标志物,将它用作卵巢癌生物标志物的争议较大(Teplinsky & Muggia, 2015)。在卵巢癌中,HER2 的表达更常见于浆液性癌亚型、年长患者、晚期高分化卵巢癌患者,与卵巢癌患者的不良预后相关(Luo et al, 2018)。
IHC 染色定位:
细胞核、核周及膜
Osteopontin 是一种分泌型整联蛋白结合基质磷酸化糖蛋白,在许多晚期肿瘤中过表达。它在许多生理学及病理学过程(例如创伤愈合、炎症、免疫应答和肿瘤发生)中发挥着重要作用。Osteopontin 可通过 PI3-K/Akt 信号通路促进卵巢癌进展,提高细胞存活率及 HIF-1α 表达水平。Osteopontin 有可能可作为潜在的卵巢癌诊断生物标志物(Hu et al, 2015; Zhao et al, 2018),也可能影响肿瘤治疗并用于开发新的抗肿瘤疗法(Zhao et al, 2018)。
IHC 染色定位:
分泌性
又名 CD279。这一广为人知的免疫检查点受体可以产生负调控信号,联同其他淋巴细胞抗原受体产生的信号一起,调控淋巴细胞的活化作用 (Thangavelu & Anderson, 2011)。卵巢癌中的 PD1 表达与晚期高级别肿瘤相关。IHC 中的 PD1 表达是一种新型的卵巢癌诊断及患者不良预后的生物标志物。这种生物标志物用于对患者进行分层,并根据分层结果接受 PD1 抑制剂(如 nivolumab)免疫治疗,而这一治疗只对一部分患者有治疗效果;准确判断治疗效果还需使用其他生物标志物(Drakes et al, 2018; Xue et al, 2019)。
IHC 染色定位:
细胞膜
胰岛素样生长因子结合蛋白 2(IGFBP2)在卵巢癌患者的卵巢恶性组织、血清和囊液中过表达。IGFBP2 过表达与卵巢癌病理分期无关。对于卵巢癌诊断,该生物标志物在区分浆液性肿瘤和透明细胞癌方面具有一定的作用(Pickard & McCance, 2015)。IGFBP2 增强了卵巢癌细胞的侵袭能力,因此,阻断 IGFBP2 有可能是肿瘤靶向治疗的一种可行策略(Lee et al, 2005)。
IHC 染色定位:
分泌性
Kallikrein 8是一种丝氨酸蛋白酶,受类固醇激素调控,在正常卵巢组织中通常不表达,但在卵巢癌中高表达,表明该生物标志物有望用于卵巢癌诊断(Kishi et al, 2003)。Kallikrein 8 阳性肿瘤与低级别肿瘤、术后无残余瘤、理想的肿瘤细胞减灭术相关,这意味着Kallikrein 8 有可能成为卵巢癌预后良好的生物标志物(Borgoño et al, 2006)。
IHC 染色定位: 分泌性 推荐 IHC 抗体: 重组Anti-Kallikrein 8/KLK8抗体[EPR5752(2)] (ab150395) 图片: Kallikrein 8/KLK8(ab150395) 免疫组化分析 - 人卵巢癌组织。 |
Cytokeratin 7(CK7)
CK7 是一种成熟的可用于区分原发性卵巢癌与卵巢转移性结直肠癌的生物标志物。该标志物也可用于卵巢癌的 IHC 分析,用于区分原发性粘液性肿瘤(阳性)和原发性浆液性肿瘤(阴性);CK7 在卵黄囊瘤中阴性表达,在透明细胞癌和子宫内膜腺癌中弥散性表达,因此可作为一种有效的生物标志物(通常与 EMA 联合使用),用于区分卵巢癌亚型(Ramalingam et al, 2004; Vang et al, 2006)。
IHC 染色定位:
细胞质
推荐 IHC 抗体:
重组Anti-Cytokeratin 7抗体[EPR1619Y] - Cytoskeleton Marker (ab68459)
CK20 是一种与 CK7 联合用于诊断原发性卵巢粘液性肿瘤的生物标志物。如果 CK7+ 卵巢肿瘤中缺少 CK20,则预示患有卵巢腺癌,包括子宫内膜癌、透明细胞癌、浆液性及浆液粘液性卵巢癌。CK20 还可用于病理学分析,以辨别卵巢肿瘤与继发转移性卵巢肿瘤(Ramalingam et al, 2004; Taylor and McCluggage, 2015)。
IHC 染色定位:
细胞质
这种细胞角蛋白混合物(“cocktail”)包含 K1 - K8、K10、K14 - K16 和 K19,但不包括 CK17 或 CK18。它常与波形蛋白联合用于卵巢组织的 IHC 检测。Pan-CK 染色在多数类型肿瘤中呈现膜染色,而在正常组织中标记上皮细胞。通常,Pan-CK 在健康组织和肿瘤组织都会呈现强染色(Goel et al, 2018)。Anti-pan Cytokeratin antibody [AE1/AE3] (ab27988)
IHC 染色定位:
细胞质
Vimentin 是 III 型中间丝蛋白,锚定细胞质结构。在正常卵巢组织的 IHC 中,Vimentin 定位于表层上皮和颗粒细胞。在不同的卵巢癌中,该生物标志物的染色也不同,如在良性粘液性肿瘤或浆液性囊腺瘤中无染色,在恶性浆液性肿瘤中呈细胞质强染色;因此,Vimentin 可用于多种类型卵巢癌的鉴别诊断(Goel et al, 2018)。
FOXL2 属于叉头框 Fox 转录因子大家族。它是女性生殖腺发育时最先表达的基因之一,也是卵泡生成过程中颗粒细胞正常分化所必需的转录因子,且在颗粒细胞的生命周期中始终保持强表达。70% - 95% 的成人型卵巢颗粒细胞瘤出现 FOXL2 突变,但卵巢纤维瘤或青少年型卵巢颗粒细胞瘤则无此现象。因此,病理学家将 FOXL2 突变的 IHC 分析用于区分弥漫性成人型颗粒细胞瘤和卵巢组织中的细胞纤维瘤(Kommoss et al, 2013; McCluggage et al, 2013)。
IHC 染色定位:
细胞核
推荐 IHC 抗体:
重组Anti-FOXL2抗体[EPR23523-68] (ab246511)
ARID1A 是 ATP-依赖型染色质重塑复合物 SWI/SNF 的成员之一(Mao & Shih, 2013),在细胞的分化与发育过程中起作用。ARID1A 在正常组织的细胞核中表达,在约 50% 的卵巢透明细胞癌中功能失活或者表达缺失(Huang et al 2014),这可能是子宫内膜异位相关卵巢癌发生过程中的早期事件(Samartizis et al, 2013; Xiao et al, 2012)。
IHC 染色定位:
细胞核
推荐 IHC 抗体:
重组Anti-ARID1A抗体[EPR13501-73] (ab182561)
Thangavelu G, and Anderson CC. An essential role for programmed death-1 in the control of autoimmunity: implications for the future of hematopoietic stem cell transplantation. Future Oncol. 2011 Aug;7(8):929-32.Mao TL, and Shih IeM. The roles of ARID1A in gynecologic cancer. J Gynecol Oncol. 2013 Oct;24(4):376-81.