未来个性化医疗时代的诊断测试

​​随着高度特异性和革命性的免疫诊断测试的不断增加,更加个性化治疗的时代即将到来。

诊断对医生来说可能具有挑战性。他们通常需要结合患者及其家族病史来评估患者的非特异性症状,以确定导致患者当前疾病状况的可能原因。即使在作出诊断决定后,医生仍需做出一些其他关键性的决定,包括采用何种管理策略来减轻症状和降低疾病进展的风险。

现在有很多临床检测能够协助进行诊断、疾病管理和预后。但是,虽然已经过长达几十年的医学研究,医疗诊断和治疗领域仍有大量的空白。未来,随着医学知识、研究实践和技术的不断改进,其中的许多空白将逐渐得到填补。

个性化医疗

一种药物在一个患者人群中可能表现出非常好的疗效,但在其他患者人群中却可能无效甚至有害。举个熟悉的例子,美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的生物制剂,程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抗体。尽管一些患者经历了疾病超进展且总生存期比对照短2,但是这些免疫疗法仍然可以显著提高癌症人群的生存率1。研究表明,生长缓慢的肿瘤可能是这些患者的基线特征,但需要进一步的研究来充分确定这些患者人群。

随着人们对严重副作用的日益关注,推进个性化医疗也日益受到更多的关注。能够在临床试验过程中识别并靶向对治疗反应良好的患者,有可能加快临床试验速度,提高治疗效果,降低试验成本,并加快患者获得救命药物的速度。更有可能的是,个性化的治疗甚至会提升消费者对药物、用户依从性和制药行业利润的信心,因为医疗报销系统是以患者的治疗结果为基础的。

因此,确定与特定患者反应相关的生物标志物成为业界关注的焦点。例如,“精准医疗计划”(Precision Medicine Initiative)和“癌症登月项目”(Cancer Moonshot)正是为促进个性化医疗而建立的资助机制,3,4 FDA 正在通过提供伴随诊断(CDx)的发展指南来推动治疗诊断学的进步(选择靶向治疗的诊断

检测)。

开发伴随诊断试验

FDA 将 CDx 定义为有效或安全使用治疗药物所需的检测。5 建议同时开发这些检测与其伴随治疗药物,从而一并审查和考虑这两种产品,使 FDA 工作人员能够通过临床试验提供有关产品开发的更好意见。

CDx 的开发与治疗药物的开发具有同等挑战性。由于与发病机制相关,最初检测的生物标志物可能不会对预测治疗结果产生任何帮助,或者可能有助于预测有利而非不利的结果。疾病发病机制通常比较复杂,多种生化途径中的多种缺陷蛋白有助于疾病的表现。这种复杂性使得确定预测药物疗效的单一生物标志物难以以合理比例应用于目标人群。

因此,需要一些初步研究来决定诊断工具参数,如生物标志物、临界值和检测设计。FDA 建议尽早确定试验参数,以保留试验样本,用于评价诊断试验。由于临床试验样本专用于优化临界值,因此可能需要额外的桥接研究,以在统计学上证明 CDx 的价值。

考虑到 CDx 开发带来的挑战,药物开发和诊断之间的广泛协调对富有成效的临床试验而言至关重要。这两个团队需要合作设计他们的产品和临床试验,以便生成的试验数据可以同时用于分析这两种产品的质量。治疗的同时如果没有获得诊断测试的批准,可能会延迟治疗的批准,即便 FDA 确实对一些被认为非常需要且足够安全服务于某些患者人群的药物设定了例外审核情形。

诊断的未来

尽管 CDx 开发会带来相关挑战,但目前仍然已有 35 个 CDx 获得 FDA 的批准或许可,并且其中 9 个利用了抗体。6 一系列基于抗体的检测平台被用于进一步了解疾病的发病机制,促进诊断工具的进一步开发。这些技术为识别和测试生物标志物提供了一种方法,以便评估其与接受或未接受治疗的有利和不利患者结果的关联性。

CDx 能够对临床试验中特定患者亚组的药物疗效进行稳健的患者分层,从而改善临床试验的成功率。研究促进了诊断学和 CDx 的发展,能够改善多种疾病的诊断、管理和预后。随着大量临床试验的开展,业界对个性化医疗给予越来越多的关注;随着高度特异性和革命性免疫诊断产品的不断增多,我们即将迎来一个更加个性化的治疗时代。​

1) Wang X, Bao Z, Zhang X, et al. Effectiveness and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of solid tumors: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget.2017;8(35):59901-59914.

2) Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-1928.

3) National Institutes of Health. Genetics Home Reference. What is the Precision Medicine Initiative? 2018 Oct 30 [2018 Oct 30]. https://ghr.nlm.nih.gov/primer/precisionmedicine/initiative

4) National Institutes of Health, National Cancer Institute. Cancer Moonshot implementation.2018 Oct 22 [cited 2018 Oct 30]. https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/moonshot-cancer-initiative/implementation

5) US Food and Drug Administration. Principles for the codevelopment of an in vitro companion diagnostic device with a therapeutic product. Draft guidance for industry and Food and Drug Administration staff.2016 Jul 15 [cited 2018 Oct 30]. https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM510824.pdf

6) US Food and Drug Administration. List of cleared or approved companion diagnostic devices (in vitro and imaging tools).2018 Oct 24 [cited 2018 Oct 30]. https://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm

7) Ray B, Liu W, Fenyö D. Adaptive multiview nonnegative matrix factorization algorithm for integration of multimodal biomedical data.Cancer Inform.2017;16:1176935117725727.


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