癌症免疫疗法和 PD-1/PD-L1 检查点通路
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概述
免疫系统在保护我们免受疾病侵袭、清除人体自身不健康细胞和病态细胞方面起着重要作用。免疫系统的 T 细胞能够协调包括固有和适应性应答在内的协调免疫应答，从而选择性地识别和杀死病原体或不健康细胞（包括癌细胞）。
有了多个检查点，可确保免疫系统细胞在免疫应答（称为自体免疫反应）过程中不会错误地破坏健康细胞。癌细胞可以利用这些免疫检查点来逃避免疫检测和清除。
利用单克隆抗体阻断包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 在内的免疫检查点蛋白后，免疫系统可以让癌症失去抵抗免疫应答的能力，并刺激人体自身的机制有效抗癌。
PD-1（程序性细胞死亡-1）受体在活化的 T 细胞表面表达。它的配体，即 PD-L1 和 PD-L2，会在树突状细胞或巨噬细胞的表面表达。PD-1 和 PD-L1/PD-L2 属于免疫检查点蛋白家族，这些蛋白充当共抑制因子，可以抑制或限制 T 细胞应答的发展。PD-1/PD-L1 相互作用可确保仅在适当的时间激活免疫系统，以便将慢性自体免疫炎症的可能性降至最低。
PD-1/PD-L1 在癌症中的作用
正常情况下，免疫系统会执行一系列可以导致抗癌免疫应答和癌细胞死亡的步骤，称为肿瘤免疫循环1：
1. 肿瘤细胞产生突变抗原，突变抗原被树突状细胞捕获
2. 树突状细胞通过肿瘤抗原激活 T 细胞，并刺激细胞毒性 T 细胞的活化
3. 然后，活化的 T 细胞接近肿瘤并浸润肿瘤环境
4. 活化的 T 细胞识别并结合癌细胞
5. 结合后的效应 T 细胞释放细胞毒素，诱导靶癌细胞凋亡
PD-1/PD-L1 通路是一种适应性免疫抵抗机制，该机制由肿瘤细胞启动，旨在应答内源性免疫抗肿瘤活性。PD-L1 在肿瘤细胞或肿瘤微环境中的非转化细胞上过表达2。在肿瘤细胞上表达的 PD-L1 与活化的 T 细胞上的 PD-1 受体结合，从而抑制细胞毒性 T 细胞。这些失活的 T 细胞在肿瘤微环境中仍然受到抑制。
常用疗法为抗 PD-1 和 PD-L1 的单克隆抗体疗法，包括：
- Nivolumab, Bristol-Myers Squibb 开发的一种抗 PD-1 药物，已被批准用于曾接受过治疗的转移性黑色素瘤和鳞状非小细胞肺癌。
- Pembrolizumab，由默克开发，已被批准用于曾接受过治疗的转移性黑色素瘤。
此外，还有其他几种免疫疗法已在使用或仍在开发中。
虽然利用单克隆抗体阻断免疫检查点在癌症治疗中效果显著，但并非所有患者对单一疗法都有反应。因此，为了增强并扩大免疫检查点抑制的抗肿瘤活性，可以联合使用具有协同作用机制的药物。举个这方面的例子，PD-1/PD-L1 抑制作用阻断与补充检查点抑制剂 CTLA-4 的联合使用在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗中取得成功3。
采用过继性 T 细胞疗法时，首先要从患者体内分离出肿瘤特异性 T 细胞，并在体外扩增这些 T 细胞。然后将肿瘤特异性 T 细胞注入患者体内，使患者的免疫系统能够清除剩余的肿瘤细胞。
T 细胞可以从患者的肿瘤（肿瘤浸润淋巴细胞，TIL）或外周血（外周血淋巴细胞，PBL）中获取。肿瘤特异性必须通过抗原特异性扩增或基因工程在 PBL 中进行诱导4。培养扩增后，可将肿瘤特异性 T 细胞重新注入癌症患者体内。
过继细胞疗法的另一种类型是 CAR T 细胞疗法，这种疗法通过基因工程对 T 细胞进行修饰，使其能够表达识别癌症特异性抗原的嵌合抗原受体（CARs）。这就意味着研究人员可以启动细胞，识别和杀死原本可以逃脱免疫检测的肿瘤细胞5。
CAR-T 细胞和带有肿瘤特异性 TCR 改造 的T 细胞在一些实体瘤和血液恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性1。
1. Chen D and Mellman I, Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle, Immunity 39, 2013.
Alexa Fluor® 是 Life Technologies 的注册商标。Alexa Fluor® 染料偶联抗体包含由 Life Technologies 授权给 Abcam 的技术。