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自有淋巴细胞的可塑性

Hergen Spits 博士为我们介绍了固有淋巴细胞及其在慢性炎症性疾病中的作用。


固有淋巴细胞 (ILC) 是固有免疫系统的一部分,最近由于其功能异质性以及在几种涉及慢性炎症的疾病中发挥作用而备受关注,例如克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和慢性鼻窦炎 (CRS)。阿姆斯特丹大学学术医学中心 (AMC) 的免疫学教授 Hergen Spits 博士最近在剑桥大学免疫学网络上谈到了他在 ILC 可塑性及其对免疫细胞的应答作用1方面的相关工作。

分类

ILC 具有淋巴形态,但它并非 T 细胞、B 细胞或骨髓细胞。ILC 分布在淋巴和非淋巴组织中,可通过关键细胞表面标记物(CD127+/-CD161 和 CRTH2)的表达进行定义。ILC 的功能多样性类似于 T 细胞,可分为细胞毒性细胞和非细胞毒性细胞(后者可进一步分为ILC1、ILC2 和 ILC3 三类):

  • 细胞毒性 ILC (CD94+)
    • NK 细胞:对病毒和癌症有免疫力,并参与慢性炎症。
  • 非细胞毒性 ILC
  • T-bet+ ILC1对细胞内的细菌和原生动物有免疫力,并参与慢性炎症。
    • CD127-
    • CD127+CD161+
  • GATA3+ ILC2对寄生虫(蠕虫)有免疫力,并参与哮喘、过敏反应和代谢平衡。
  • CD127+CD161+CRTH2+
  • 淋巴组织诱导 (LTi) 细胞 CCR6+T-bet-
    • c-kit+NKp44+BDCA4+(神经纤毛蛋白 1)
    • CCR6-T-bet+
      • c-kit+NKp44+
  • RORγt+ ILC3:对细胞外的细菌有免疫力,参与淋巴组织的发育、肠道内稳态和慢性炎症。这类细胞可进一步细分为两类:

ILC 与克罗恩病

在正常的非发炎肠道中,分泌  IL-22 的 ILC3 占据主要地位,其被认为可预防结肠炎并使伤口愈合,这些作用部分是通过抑制 Th17 细胞的激活实现。在克罗恩病中, IL-2IL-12的作用使得 ILC3 水平下降而 ILC1 水平升高。

Spits 博士及其实验室发现,保护性 RORγt+NKp44+ ILC3 可分泌抗菌肽。这些 ILC3 然后转分化为可分泌  IFNγ并诱导慢性炎症的 ILC1。这一过程通过添加 IL-2 和 IL-12 培养胎儿肠道 NKp44+ ILC3 得到证明,IL-2 和 IL-12 的添加使得胎儿肠道 NKp44+ ILC3 迅速失去 NKp44 和 c-kit 表达并获得 ILC1 表型2。CD14+ 树突细胞可能是 IL-2 和 IL-12 细胞因子的另一来源,并且还会分泌 IL-22 结合蛋白 (BP),从而抵消了 IL-22 的作用。

ILC 与慢性阻塞性肺病

在 COPD 中,肺部发生慢性炎症,ILC1 高于正常水平,ILC2 和 ILC3 的水平则降低。Spit 博士假设通常存在于肺中的 ILC2 由于 IL-1β 和 IL-12 的存在可转分化为 ILC1。

IL-1β 和 IL-12 存在条件下,由外周血纯化得到的 ILC2 单细胞克隆在分析中表现出异质性,这表明其表型发生了变化。转分化的 ILC1 随后可分泌 IFN-γ,导致 COPD 的慢性炎症。

有趣的是,研究表明,ILC 是组织寄居细胞,普遍认为其前体寄居在组织中以补充供应,而不像 T 细胞那样从血液循环中进行补充3。因此,ILC 可认为是监视并维持局部组织功能的“固着”细胞。

ILC 与慢性鼻窦炎

CRS 是与高水平  IL-4IL-13IgE和嗜酸性粒细胞浸润有关的局部 II 型介导炎症。但是,Th2 细胞本身无法产生高水平的 IL-4 和 IL-13,这表明 ILC2 可能参与其中。

在 CRS 组织中,ILC2 的水平更高,并且可通过激活的嗜酸性粒细胞分泌的 IL-4 进行维持。这反过来又会刺激 ILC2 分泌 IL-5(一种嗜酸性粒细胞的生长因子)来形成正反馈回路。CRS 患者的鼻息肉免疫组化结果显示嗜酸性粒细胞和 ILC2 共定位,这表明 CRS 中同时存在嗜酸性粒细胞和 ILC2s。

已经证明,ILC2 细胞的一种关键标志物受体 CRTH2 在其中起到关键作用。通过使用单克隆抗体或小分子拮抗剂(如 TM30089)靶向一种 CRTH2 配体前列腺素 D2 (PGD2),ILC2 迁移会由于 PGD2 诱导细胞因子产生而受到抑制。通过靶向 PGD2 来抑制 ILC2 迁移可能会对 CRS 患者具有疗效。

细胞间效应?

在讲座最后,Spits 博士回答了一个来自听众的有趣问题 — 除分泌的细胞因子的效应外,ILC 的转分化是否可能由细胞间相互作用导致。Spits 博士承认这是有可能的,并且这是一项需要进一步研究的课题。

参考文献

1.   Artis, D. & Spits, H. The biology of innate lymphoid cells.Nature 517, 293-301 (2015).

2.   Bernink, J. H. et al.Human type 1 innate lymphoid cells accumulate in inflamed mucosal tissues.Nat. Immunol.14, 221-9 (2013).

3.   Gasteiger, G., Fan, X., Dikiy, S., Lee, S. Y. & Rudensky, A. Y. Tissue residency of innate lymphoid cells in lymphoid and nonlymphoid organs.Science 350, 981–985 (2015).

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