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NF-κB 信号传导概述

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NF-κB 家族的结构和信号传导的经典途径与非经典途径

NF-κB 家族

​​在哺乳动物中,NF-κB 家族由五个相关的转录因子组成:P50、P52、RelA (p65)、c-Rel 及 RelB1,2。这些转录因子的同源性体现在一个 300 个氨基酸的 N 端 DNA 结合/二聚化结构域,称为 Rel 同源结构域 (RHD)。RHD 是一个平台,家族成员可以由此形成同源和异源二聚体,进而能够结合基因的启动子和增强子区域以调控基因表达。

RelA、c-Rel 和 RelB 含有 C 端转录激活域 (TAD),因此能激活靶基因的表达。相反地,p50 和 p52 不含 C 端 TAD;因此,p50 和 p52 同源二聚体会抑制转录,直到与含有 TAD 的蛋白结合,例如 RelA、c-Rel、RelB 或 Bcl-3(一种相关的转录共激活因子)。与其他 NF-κB 家族成员不同,p50 和 p52 分别来自于更大的前体 p105 和 p100。

细胞质中含有的 IκB 蛋白会抑制 NF-κB 蛋白。当前已鉴定出七个 IκB 家族成员:IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε、IκBγ 以及前体蛋白 p100 和 p105,这些物质通过锚蛋白重复序列的存在进行表征。


NF-κB 信号传导通路

​​有两条信号传导通路可激活 NF-κB,即经典途径和非经典途径3-6。这两种级联反应都包含一种 IκB 激酶 (IKK) 复合物的激活过程,这种复合物由催化激酶亚基(IKKα 和/或 IKKβ)和无酶活的调控骨架蛋白 NEMO(NF-κB 必须调节剂,亦称 IKKγ)组成。

NF-κB 二聚体通过 IKK 介导的 IκB 磷酸化进行激活,磷酸化过程会引起蛋白酶体 IκB 的降解。这使得活性 NF-κB 转录因子亚基易位到细胞核并诱导靶基因的表达。NF-κB 的激活致使表达 IκBα 基因,在无持续激活信号存在的情况下,IκBα 基因作为负反馈回路隔离 NF-κB 亚基以终止信号传导。

NF-kB canonical signaling pathway

1.经典途径。配体和受体结合致使 IKK 复合物的招募和激活,IKK 复合物由 IKKα 和/或 IKKβ 催化亚基以及两分子的 NEMO 组成。然后,IKK 复合物使 IκB 磷酸化,导致被蛋白酶体降解。随后,NF-κB 进入细胞核激活靶基因。


经典信号传导途径中,配体结合至细胞表面受体(例如 Toll 样受体超家族成员)会导致接头蛋白(例如 TRAF)被招募至受体的胞质域(图 1)。这些接头蛋白转而招募 IKK 复合物,致使 IκB 抑制剂的磷酸化和降解。经典途径可激活由 RelA、c-Rel、RelB 和 p50 组成的 NF-κB 二聚体。

非经典途径负责激活 p100/RelB 复合物,这一过程发生在淋巴器官发育期间,淋巴器官负责产生 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞(图 2)。只有一小部分的刺激能通过这一途径激活 NF-κB,这些刺激因子包括淋巴毒素 B 和 B 细胞活化因子 (BAFF)。

NF-kB non-canonical signaling pathway

2.非经典途径。非经典 NF-κB 激活途径包括 p52 前体和 p100 的磷酸化、将二者加工为成熟蛋白以及 RelB:p52 异源二聚体转移至细胞核并激活靶标基因。


该途径涉及的 IKK 复合物由两个 IKKα 亚基组成,不含 NEMO。在非经典途径中,配体诱导的激活结果可诱发 NF-κB 诱导激酶 (NIK) 使 IKKα 复合物磷酸化和激活。反过来,IKKα 复合物可使 p100 磷酸化,导致 p52/RelB 活性异源二聚体的加工和释放。

更多有关 NF-κB 信号传导的内容,请查看我们的相互作用通路。


参考文献

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