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肠道微生物群影响肺部炎症

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我们肠道内的细菌会影响肺部的过敏性炎症并介导成年后对过敏原的耐受性。


​​在最近的剑桥大学免疫学网络在线讲座中,Benjamin Marsland 博士介绍了肠道微生物群对膳食纤维的代谢如何影响呼吸道的过敏性炎症并引发骨髓造血功能的改变1。早期的发展也会产生重要影响,此时的肺部微生物多样性会影响后期生活中对气传变应原的耐受性2

微生物群

多年来,微生物在维持健康方面的作用一直受到科学界和主流媒体的关注。这些内容主要集中在肠道健康上,而关于肠道菌群如何影响肺等外周组织的信息则十分稀少。

不久前,肺部仍被人们视为无菌环境,但现在我们知道,在健康的肺中,每 1000 个人体细胞中就会有多达 100 个细菌细胞3。这种微生物生命的复杂组合最初开始于子宫内(未出生前)4,早于在其他组织中建立之前。

纤维、脂肪酸和过敏

我们吃的食物会影响肠道菌群的新陈代谢,进而影响其他组织和过程。例如,当肠道菌群代谢发酵膳食纤维时,会产生短链脂肪酸 (SCFAs)。研究表明,与对照组动物相比,给与高纤维膳食的实验小鼠中,循环血液内的 SCFAs 水平升高1。高纤维膳食组小鼠的气道过度反应有所改善,并且树突细胞的活性降低(通过膜表面 CD40CD80PD-L1 和 PD-L2 表达减少证明)。

这些变化可防止肺部出现过敏性炎症,例如暴露于屋尘螨提取液后肺中的 IL-4、IL-5、IL-13、IL-17 和总 IgE 水平下降。有趣的是,在肺中并没有检测到 SCFAs,这表明这些作用是通过间接方式产生的。

血液循环中的 SCFAs,特别是丙酸,能够增强骨髓中巨噬细胞和树突细胞前体细胞的造血功能。肺部会随之再次入住以吞噬能力很强,但无法驱使辅助 T 细胞 2 (Th2) 效应子功能为特点的树突状细胞。这使得过敏性气道炎症得到快速恢复。这说明,膳食纤维中的 SCFAs 可通过肠道骨髓轴有效改善过敏反应。

机会窗口期

在小鼠刚出生的前几周5和婴儿刚出生的前几个月6,肠道菌群有一个快速增长期。由此产生的菌群多样性十分重要,因为这有助于避免后期的过敏性哮喘:与未患有哮喘的儿童相比,哮喘儿童患者在出生后的第一个月内肠道微生物的多样性偏低7

Marsland 博士使用小鼠进行的近期研究表明,气道中微生物的多样性和菌落载量较低与未成熟的免疫反应和过敏性炎症易感性相关2。在将年龄分别为 3 天(新生小鼠)、15 天(断奶前期)或 60 天(成年)的小鼠暴露于屋尘螨过敏原中的一系列实验发现,新生小鼠有两周的窗口期用来设置其过敏性免疫应答水平。

在这期间,任何针对过敏原的强化或减弱应答都将保留到成年。肺部微生物群的载量和组成的稳定对于诱导调节性 T 细胞(Treg 细胞)至关重要,同时,对于在这个关键窗口期由程序性死亡配体 1 (PD-L1) 介导的过敏原耐受机制也至关重要。

宿主-微生物共生

我们的肠道微生物能够对周围的组织产生调节作用,这对于确定个体以后发生过敏性疾病的风险轨迹至关重要。分别考虑单个组织的作用已经没有意义,相反,需要考虑它们所处的大环境和微生物多样性。

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未来的研究需要更好地理解不同组织的特异性微生物及其代谢产物之间的联系,并这种共生关系赋予每个个体的免疫保护作用的特征。

参考文献

1.   Trompette, A. et al.Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis.Nat. Med.20, 159-66 (2014).

2.   Gollwitzer, E. S. et al.Lung microbiota promotes tolerance to allergens in neonates via PD-L1.Nat. Med.20, 642–7 (2014).

3.   Sze, M. A. et al.The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease.Am. J. Respir.Crit.Care Med.185, 1073-1080 (2012).

4.   Marsland, B. J. & Salami, O. Microbiome influences on allergy in mice and humans.Curr.Opin.Immunol.36, 94-100 (2015).

5.   Deshmukh, H. S. et al.The microbiota regulates neutrophil homeostasis and host resistance to Escherichia coli K1 sepsis in neonatal mice.Nat. Med.20, 524-30 (2014).

6.   Turnbaugh, P. J. et al.Human gut microbiome viewed across age and geography.Nature 457, 222-227 (2009).

7.   Abrahamsson, T. R. et al.Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age.Clin.Exp.Allergy 44, 842–850 (2014).

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