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PI3K 信号传导干扰和免疫缺陷疾病

Sven Kracker 博士为我们介绍了 PI3K 调节异常如何导致严重的健康问题相关内容。


磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K) 在人体内参与了多种生化过程,包括细胞存活、代谢和增殖,以及癌症和糖尿病等疾病的发生1。PI3K 是由一个催化亚基(p110α、p110β 或 p110δ))和一个调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β 或 p55γ)组成的酶家族2p85αp110δ 分别由基因 PIK3R1PIK3CD 编码,并与正常的淋巴细胞功能有关3

APDS PIK3CD

PIK3CD 基因的功能突变可引起 p110δ 的过度活化,并导致一种称为激活 PI3K-δ 综合征 (APDS) 的原发性免疫缺陷4-6。APDS 患者会出现复发性呼吸道感染、循环 B 细胞减少和疫苗反应不良症状。此外,还会出现初始 T 细胞减少和衰老效应因子 (CD8+) T 细胞的增加6

2014 年,Kracker 博士领导的团队在患有复发性感染的人类患者中发现了两个不同的新剪接位点突变。PIK3R1 基因的突变会产生一种缺乏 p110 结合域的缩短 p85α 蛋白2

Kracker 博士的团队分析了一组具有 p85α 剪接位点突变的患者的临床表现。结果表明,所有患者均受到感染并患有 T 细胞和 B 细胞缺陷。其中,B 细胞淋巴瘤的发展是一种非常重要的并发症。从免疫学角度来看,IgM 水平很高,而 IgGIgA 和 B 淋巴细胞的水平很低。鉴于 p85α 患者和 APDS 患者之间有许多相似之处,Kracker 博士和他的同事建议将这种新型免疫缺陷命名为 APDS22

SHORT 综合征和 PI3K 活性

在研究 PI3K 参与的其他疾病的前期工作中,Kracker 博士将重点集中在 SHORT 综合征和一种与 p85α 相关的疾病上。SHORT 综合征是一种罕见疾病,其特征是身材矮小、关节伸展过度和/或疝气、眼球凹陷、Rieger 异常以及牙齿萌出延迟7。对三例 SHORT 综合征患者的早期研究显示其 IgM/G/A 滴度正常;但是,患者体内的记忆 B 细胞有所减少,并且效应分子记忆 CD8 略有上升。

在分子水平上,SHORT 综合征是由于 p85α 的 C 端突变导致 PI3K 活性损失所致。在一种常染色体隐性遗传疾病中,p85α 也会发生突变,其 W298 位的终止密码子截断了蛋白,引起 B 细胞谱系的缺失,导致患者出现无丙种球蛋白血症8

治疗

大多数 APDS 患者都采用 IgG 替代疗法来控制原发性抗体缺陷9,部分患者采用雷帕霉素(一种 mTOR 抑制剂)来弥补 p110δ 的调节异常。据报道,雷帕霉素治疗可恢复体内初始 T 细胞的丰度,尽管这种恢复并不完全6。Kracker 博士介绍了 IC87114 和 GS-1101(CAL-101 或艾代拉里斯)等选择性 p110δ 抑制剂在体外间接体内实验中如何成功阻止 p110δ 的调节异常9

Kracker 博士和他实验室的研究表明,APDS 是一种常染色体显性遗传免疫缺陷的新型及常见原因,通过 PI3K 信号传导通路的过度激活导致。不同的 PI3K 异构体正在成为治疗免疫缺陷、炎症性疾病和癌症的新型药物的目标靶标。例如,p110δ 特异性抑制剂可能会成为 APDS1 和 APDS2 患者的新疗法。


1.Cantley, L. C. The phosphoinositide 3-kinase pathway.Science 296, 1655–1657 (2002).

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3.Okkenhaug, K. & Vanhaesebroeck, B. PI3K in lymphocyte development, differentiation and activation.Nat. Rev. Immunol.3, 317-330 (2003).

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6.Lucas, C. L. et al.Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency.Nat. Immunol.15, 88 (2014).

7.Dyment, D. a et al.Mutations in PIK3R1 cause SHORT syndrome.Am. J. Hum.Genet.93, 158-66 (2013).

8.Conley, M. E. et al.Agammaglobulinemia and absent B lineage cells in a patient lacking the p85 subunit of PI3K.J. Exp.Med.209, 463-470 (2012).

9.Kracker, S. et al.Occurrence of B-cell lymphomas in patients with activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome.J. Allergy Clin.Immunol.134, 233-6 (2014).

参考文献

1.     Ghigo, A., Morello, F., Perino, A. & Hirsch, E. Phosphoinositide 3-kinases in health and disease.Subcell.Biochem.58, 183-213 (2012).

2.     Deau, M.-C. et al.A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene.J. Clin.Invest.124, 3923-3928 (2014).

3.     Okkenhaug, K. & Vanhaesebroeck, B. PI3K in lymphocyte development, differentiation and activation.Nat. Rev. Immunol.3, 317-330 (2003).

4.     Angulo, I. et al.Phosphoinositide 3-Kinase δ Gene Mutation Predisposes to Respiratory Infection and Airway Damage.Science (80-.).342, 866-872 (2013).

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6.     Lucas, C. L. et al.Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI ( 3 ) K catalytic subunit p110 δ result in T cell senescence and human immunodeficiency.Nat. Immunol.15, 88 (2014).

7.     Dyment, D. a et al.Mutations in PIK3R1 cause SHORT syndrome.Am. J. Hum.Genet.93, 158-66 (2013).

8.     Kracker, S. et al.Occurrence of B-cell lymphomas in patients with activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome.J. Allergy Clin.Immunol.134, 233-6 (2014).


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