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Wnt 信号传导概述

Wnt 蛋白富含胱氨酸,属糖蛋白家族,在人体发育中起到关键作用,且能对癌症发挥作用。迄今为止已存在相关描述的 Wnt 信号传导通路有三种,分别是:β- 连环蛋白信号通路(经典信号通路)、平面细胞极化信号通路以及 Wnt/Ca2+ 信号通路。

目前共有 19 种人类 WNT 基因,其中部分基因编码内含选择性剪接异构体(Miller 2001;KawanoKypta 2003)。Wnt 蛋白通过互相结合的卷曲蛋白受体启动信号传导,共含 7 个跨膜结构域。目前人体内共有 10 种已确认的卷曲蛋白受体。一般,可通过不同卷曲蛋白受体的细胞特定表达确保信号特异性,且可通过卷曲蛋白受体与不同共受体间的联系,形成同源或易源寡聚体(Kohn 和 Moon 2005)。

如缺乏 Wnt,则 β- 连环蛋白的信号传导池将会在降解过程中始终处于较低水平(Dale 1998;Huelsken and Behrens 2002;Nusse 2005;Wnt 主页)。β- 连环蛋白可用于 bTrCP 的泛素化,且可通过蛋白体实现降解。丝氨酸/苏氨酸激酶连环蛋白激酶 1 (CK 1) 及糖原合成酶 3 b (GSK 3 β)负责将 β- 连环蛋白磷酸化。β- 连环蛋白的磷酸化一般出现在多蛋白质复合体(破坏复合体)中,其成分包括轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病 (APC) 蛋白以及 diversin。在接收到 Wnt 信号后,散乱蛋白可通过招募 GBP/Frat-1,使其取代破坏复合物中的 GSK3β,从而防止 β- 连环蛋白发生降解。LRP 5/6 属低密度脂蛋白受体相关蛋白家族,是通过 β- 连环蛋白实现 Wnt 信号传导时的共受体。Frodo 和 β- 抑制蛋白与散乱蛋白协同作用,而 Dapper 已被确认为散乱蛋白拮抗剂。

β- 连环蛋白信号通路

稳定 β- 连环蛋白进入细胞核并与 T 细胞因子 (TCF)/淋巴增强子 (LEF) 转录因子产生联系,从而对如细胞周期蛋白 D 1、PPARd 及孪生基因等 Wnt 目标基因进行转录。如缺乏 Wnt 信号,则 TCF/LEF 家族成员将与 Groucho 等转录抑制剂相互作用,从而抑制 Wnt 信号。Groucho 通过与组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 相互作用发挥抑制效果,旨在使 DNA 对转录激活不作应答。β- 连环蛋白信号传导负调控因子包括 ICAT 与 duplin,可直接与 β- 连环蛋白结合,防止其与 TCF/LEF 相互作用 (Kikuchi et al., 2006)。除其在 Wnt 信号传导中起到的作用,β- 连环蛋白通过与 1 型胞质域结合,并借助 α- 连环蛋白将其连接至肌动蛋白细胞骨架,从而参与细胞粘附。

平面细胞极化信号通路

在平面细胞极化信号通路中,卷曲蛋白受体负责 Wnt 信号传输,通过诱导对肌动蛋白细胞骨架进行修饰,从而完成对不对称细胞骨架组织及细胞极化的介导。两条由散乱蛋白触发的独立信号通路负责激活小型 GTPases Rho 及 Rac。Rho 活化过程需要 Daam- 1 参与,且可同时激活 Rho- 相关激酶 ROCK。Rac 活化则不依赖于 Daam- 1,且可刺激 Jun 激酶 (JNK) 活动(Huelsken 和 Behrens 2002;Habas 和 Dawid 2005)。

Wnt/Ca2+ 信号通路

通过卷曲蛋白受体完成的 Wnt 信号传导还可引发钙离子释放。参与此信号通路的卷曲蛋白共受体包括 Knypek 及 Ror 2。其他与此信号通路相关的细胞内第二信使包括异三聚 G- 蛋白、磷脂酶 C(PLC) 及蛋白激酶 C(PKC)。由 Wnt/Ca2+ 信号通路激活的确切基因尚未可知,但其中似乎包括由钙/钙调蛋白磷酸酶及钙调磷酸酶负责调节的转录因子 NFAT。Wnt/Ca2+ 信号通路对细胞粘附及原肠形成中的细胞运动起到重要作用(Habas 和 Dawid 2005;Kohn 和 Moon 2005)。

Wnt 信号传导拮抗剂

Wnt 拮抗剂可根据其功能性分为两类,分别为分泌型卷曲相关蛋白(sFRP 类)及 Dickkopf (Dkk)类(Kawano 和 Kypta 2003)。sFRP 类中包含 sFRP 家族 (sFRP 1-5)、Wnt 抑制因子- 1 (WIF- 1) 及 Cerberus。此类拮抗剂直接与 Wnt 相结合,并改变其与 Wnt 受体复合物的结合能力。相反,Dickkopf 类 (Dkk 1-4) 则通过与 LRP 5/ LRP 6 相结合抑制 Wnt 信号传导。Kremen 与 Dkk 相结合,旨在从细胞表面触发 Dkk–LRP 复合物的内化与清理。此处 LRP 的分离与内化将使 Wnt 无法激活细胞内信号传导(Mao et al., 2002;Rothbächer 和 Lemaire 2002)。因此,理论上说来,sFRP 类拮抗剂能够抑制经典与非经典 Wnt 信号传导通路,而 Dickkopf 拮抗剂则仅可抑制依赖 β- 连环蛋白完成的经典 Wnt 信号传导。

​参考文献:

  • Dale TC (1998).Signal transduction by the Wnt family of ligands.Biochem J,329(2): 209-23.
  • Habas R & Dawid IB (2005).Dishevelled and Wnt signaling: is the nucleus the final frontier? J Biol, 4(1): 2.
  • Huelsken J & Behrens J (2002).The Wnt signaling pathway.J Cell Sci,115(21): 3977-8.
  • Kawano Y & Kypta R, 2003.Secreted antagonists of the Wnt signaling pathway.J Cell Sci, 116(13): 2627-34.
  • Kikuchi A, Kichida S, Yamamoto H (2006).Regulation of Wnt signaling by protein-protein interaction and post-translational modifications.Exp Mol Med, 38(1): 1-10.
  • Kohn AD & Moon RT (2005).Wnt and calcium signaling beta-catenin-independent pathways.Cell calcium, 38(3-4): 439-46.
  • Mao B, Wu W, Davidson G, Marhold J, Li M, Mechler BM, Delius H, Hoppe D, Stannek P, Walter C, Glinka A, Niehrs C (2002).Kremen proteins are Dickkopf receptors that regulate Wnt/beta-catenin signaling.Nature,417(6889): 664-7.
  • Miller JR (2001).The Wnts.Genome Biol, 3(1).
  • Nusse R (2005).Wnt signaling in disease and in development.Cell Res, 15(1): 28-32.
  • Rothbächer U & Lemaire P (2002).Créme de la Kremen of Wnt signaling inhibition.Nat Cell Biol, 4(7): E172–3.
  • Dale TC (1998).Signal transduction by the Wnt family of ligands.Biochem J,329(2): 209-23.
Habas R & Dawid IB (2005).Dishevelled and Wnt signaling: is the nucleus the final frontier? J Biol, 4(1): 2.
Huelsken J & Behrens J (2002).The Wnt signaling pathway.J Cell Sci,115(21): 3977-8.
Kawano Y & Kypta R, 2003.Secreted antagonists of the Wnt signaling pathway.J Cell Sci, 116(13): 2627-34.
Kikuchi A, Kichida S, Yamamoto H (2006).Regulation of Wnt signaling by protein-protein interaction and post-translational modifications.Exp Mol Med, 38(1): 1-10.
Kohn AD & Moon RT (2005).Wnt and calcium signaling beta-catenin-independent pathways.Cell calcium, 38(3-4): 439-46.
Mao B, Wu W, Davidson G, Marhold J, Li M, Mechler BM, Delius H, Hoppe D, Stannek P, Walter C, Glinka A, Niehrs C (2002).Kremen proteins are Dickkopf receptors that regulate Wnt/beta-catenin signaling.Nature,417(6889): 664-7.
Miller JR (2001).The Wnts.Genome Biol, 3(1).
Nusse R (2005).Wnt signaling in disease and in development.Cell Res, 15(1): 28-32.
Rothbächer U & Lemaire P (2002).Créme de la Kremen of Wnt signaling inhibition.Nat Cell Biol, 


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