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缺氧诱导因子(HIF)是转录因子,能对细胞环境中可用氧的变化做出反应,尤其是对氧气的减少或缺氧做出反应。
HIF-1α 调控着 40 多种基因的转录,包括促红细胞生成素、葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶、血管内皮生长因子和其它基因蛋白产物能增加氧输送或促进缺氧新陈代谢。
2019 诺贝尔生理学或医学奖表明,了解细胞对氧气的反应方式十分重要。该奖项联合授予了 William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza,以表彰其在细胞如何感知氧供应方面的成果。
在正常氧浓度条件下,HIF-1α 通过氧敏性 HIF-1α 特异性脯氨酰羟化酶(PHD1-3)发生羟基化。羟基化会触发 HIF-1α 的多聚泛素化,致使 HIF-1α 被 E3 泛素连接酶 — von Hippel-Lindau 蛋白(pVHL)复合物蛋白酶体降解。HIF-1α 亚基还是天冬酰胺酶酰羟化酶 FIH-1(HIF-1α 抑制因子)的底物。
FIH-1 也能感知氧的变化,FIH-1 羟基化会破坏 HIF-1α 亚基与共激活因子(例如 p300/CBP)之间的重要的相互作用,降低 HIF 的转录活性。缺氧和 TCA 循环中间产物会抑制羟基化,从而稳定蛋白,促使蛋白与共激活因子发生相互作用,导致靶基因转录。
非氧依赖性通路还可以介导 HIF-1α 稳定性的调控。在细胞质中,HIF-1α 与热休克蛋白 90(HSP90)结合,可增强 HIF-1α 的稳定性。如果 Hsp90 被抑制剂取代,RACK(活化蛋白 C 激酶受体)将结合并招募泛素连接酶机器,导致 HIF-1α 降解。