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Tau 蛋白在阿尔茨海默病中的作用

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tau 蛋白的简要概述及其在阿尔茨海默(Alzheimer disease, AD)病中的作用

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功能

​一般情况下,tau 是一种参与微管稳定的微管相关蛋白 (MAP)。但它也是一种多功能蛋白,在阿尔茨海默病 (AD) 等某些神经退行性疾病中起着关键作用1

tau 蛋白具有高度的可溶性,在中枢神经系统 (CNS) 和外周神经系统 (PNS) 的神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中表达2,3

tau 蛋白主要存在于轴突中,参与调控微管的聚合和稳定。但 tau 蛋白的结合伴侣范围广泛,意味着其具有多种功能,包括参与出生后大脑成熟、调控轴突运输和信号级联、热休克的细胞反应以及成人神经发生4

结构

Tau 可分为四个区域:N 端区域、富含脯氨酸结构域、微管结合结构域 (MBD)、C 端区域5。人类 tau 基因 (MAPT) 含有 16 个外显子,外显子 2、3、10 的选择性剪接产生六种同源异构体(见图 1)。

tau 蛋白含有 85 个潜在的丝氨酸 (S)、苏氨酸 (T) 和酪氨酸 (Y) 磷酸化位点,一般情况下,磷酸化有助于维持细胞骨架结构6,7。已知 tau 的异常磷酸化与 AD 病理有关,其中在 AD 大脑中鉴定了约 45 个特异磷酸化位点6,8

除了磷酸化之外,还可对 Tau 进行多种翻译后修饰,包括糖基化、糖化、截短、硝化、氧化、聚胺化、泛素化、苏素化和聚集9

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1.tau 的选择性剪接产生长度为 352 441 个氨基酸的同源异构体。tau 基因的外显子 2 3 编码两个 N 端插入部分(N1 N2)。缺少外显子 2 3 产生 0N tau 同源异构体,包含外显子 2 产生 1N 同源异构体,包含外显子 2 3 产生 2N 同源异构体。R1R4 表示四种微管结合结构域,其中 R2 由外显子 10 编码。包含外显子 10 产生 4R 同源异构体,而不含外显子 10 则产生 3R 同源异构体。​​

在阿尔茨海默中的作用

阿尔茨海默氏症是最常见的一种痴呆症,其特点是在胞外形成 β 淀粉样蛋白 (Aß) 斑块以及由于 tau 的过度磷酸化在胞内形成神经元纤维缠结 (NFT)10Aβ 老年斑和 NFT 均由不溶性密集填充的蛋白丝构成。

斑块和 NFT 的沉积与 AD 症状密切相关,可导致神经元损伤和死亡11。目前人们认为,可溶性 Aβ tau 可协同作用推动神经元向疾病状态发展,而与它们沉积为斑块和缠结无关11

在阿尔茨海默病​中,胞内的可溶性 Aβ 增加可导致 tau 异常磷酸化,使其以可溶性单体形式从微管中释放出来6,12。响应于 Aβ 的变化,tau 从轴突迁移到神经元的细胞体树突隔室12。此时,tau 能够结合并隔离 Src 家族酪氨酸激酶 fyn,从而使其位置发生改变13

fyn 的水平随着树突棘中 tau 的水平增加而增加,从而使兴奋性 GluN2B NMDA 受体发生磷酸化并趋于稳定。这样便增强了谷氨酸信号传导,导致胞内 Ca2+ 泛滥,进而增强了 Aβ 毒性11,13,14。钙诱导的兴奋性毒性可破坏突触后位点,导致线粒体 Ca2+ 过量、膜去极化、氧化应激和凋亡性细胞死亡7,11,15,16

胞外囊泡可能参与了 AD 斑块和 NFT 的朊病毒样传播过程中病理性 Aβ tau 的分布17,18

治疗 AD 的新治疗策略可包括通过降低树突中的 fyn 水平19或者直接将 tau 作为靶标20,来阻止 Aβ 诱导的、依赖于 tau NMDA 受体活性增加。


 推荐研究 Tau 蛋白的工具





​​​​参考文献

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