为了使您在Abcam官网的浏览体验更顺畅,请使用最新版本的浏览器比如 Google Chrome
Take a look at our BETA site and see what we’ve done so far.
Search and browse selected products
Purchase these through your usual distributor
探索 β 淀粉样蛋白和 Tau 蛋白在阿尔兹海默症中的作用,并获取您所需的工具,以便更好地理解它们在这种复杂情况下的作用。
健康的APP通过分泌酶复合体 α、β 和 γ 的剪切产生了 Aβ 肽。类似的,GSK3和其它激酶促使Tau蛋白发生超磷酸化,首先形成成对螺旋丝,再形成神经原纤维缠结(NFTs)。
在这里,你可以找到 β 淀粉样蛋白和 tau 的概述,包括它们的功能和结构,以及帮助您找到阿尔兹海默症研究所需的抗体和试剂盒。
目录
阿尔兹海默症的特征是大脑中存在具有神经毒性的 β 淀粉样蛋白 (Aß) 沉积物。这些沉积物是由单体 Aβ 自发汇聚形成的可溶性寡聚体,然后寡聚体再结团形成不可溶的纤维丝。虽然观察到可溶的寡聚体和不可溶的纤维丝都存在于阿尔兹海默症中,但其真正的致病机制尚未明确。这里我们将介绍 Aβ 从 APP 中产生的过程,以及 Aβ 的构像差异与阿尔兹海默症复杂的致病机制间可能存在的关系。
跨膜蛋白质淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 经酶复合体 α、β 和 γ- 分泌酶水解酶切产生了 Aβ 肽。APP 酶切有两种不同的途径(图 1)。非淀粉样途径能提供有益的神经营养物质,而淀粉样途径产生具有神经毒性的 Aβ 肽。Aβ 肽由淀粉样途径产生,错折叠和聚集后形成能够引发阿尔兹海默症的沉积物。
图 1.APP 加工的非淀粉样途径和淀粉样途径
非淀粉样途径
非淀粉样途径:α-分泌酶酶切 APP 产生两个片段;留在膜中的 83 个氨基酸的 C 端片段 (C83) 和释放到胞外基质的 N 端胞外域 (sAPPα)。
已确定与 α- 分泌酶活性相关的酶有三种:ADAM9、ADAM10 和 ADAM172。重要的是,α-分泌酶酶切 APP 的过程在 Aβ 域中进行,结果抑制了 Aβ 肽的产生。
请注意,C83 膜片段能进一步被 γ-分泌酶酶切,产生被称为“P3 肽”的短片段和 C 端片段 (CTF)。至今,P3 肽被认为无病理性意义3。
淀粉样途径
淀粉样途径可生成具有神经毒性的 Aβ。β-分泌酶 (BACE1) 介导蛋白水解的第一阶段,将大的 N 端胞外域 (sAPPβ) 释放到胞外基质。而 99 个氨基酸的 C 端片段 (C99) 则留在膜中4–6。
新暴露的 C99 N-末端对应 Aβ 的第一个氨基酸。γ-分泌酶对该片段(在残基 38 与 43 之间)继续进行酶切,释放出 Aβ 肽。γ-分泌酶是一种由早老素 1 或 2(PS1 和 PS2)、呆蛋白、前咽缺陷蛋白 (APH-1)、以及早老素增强剂 2 (PEN2) 组成的酶复合体7–11。
大多数 Aβ 肽长度为 40 个残基 (Aβ 1–40),很小一部分包含 42 个残基 (Aβ 1–42)。一般认为 Aβ 1–42 的神经毒性更强,因为多出的两个氨基酸会增加错折叠及后续聚集的可能性12。已确认 Aβ 1–42 血浆水平的升高与阿尔兹海默症相关13。
BACE 抑制剂
针对 Aβ 积累减少 Aβ 生成的方法在减缓阿尔茨海默病进程方面越来越重要。随着多种 β-分泌酶抑制剂的发现,APP 裂解的阻断也得以实现。
表1. 靶定 β-分泌酶和 Aβ 生成的一些常用抑制剂。
小分子 | 活性 | AbID |
β-分泌酶抑制剂 II | 肽基β-分泌酶抑制剂(可逆)。对应于 APP 上的 VNL-DA 的裂解位点。14 | |
AZD3839 | 有效的 BACE-1 选择性抑制剂 (Ki = 26.1 nM),选择性高出 BACE-2 约 14 倍 (Ki = 372 nM)。15 | |
Lanabecestat (AZD3293) | 高效的 BACE-1 抑制剂,IC50 为 610 pM(小鼠原代神经元培养)、310 pM(豚鼠原代神经元培养)和 80 pM(SH-SY5Y 细胞过表达 AβPP)。16 | |
马钱子苷 | β-分泌酶选择性抑制剂。具有神经保护作用,防止 Aβ(25-35) 诱导的细胞死亡。17 | |
LY2886721 | 有效的 BACE-1 选择性抑制剂(重组 hBACE-1 的 IC50 为 20.3 nM)。18 | |
尼伐地平 | 有效的 Ca2+ 通道阻滞剂,有助于清除脑中的 Aβ 和减少 tau 超磷酸化。19 | |
Verubecestat (MK-8931) | 有效的 β-分泌酶 1 选择性抑制剂 (IC50 = 13 nM)。20 |
表2.研究阿尔兹海默症中 Aβ 的推荐工具
靶标 | 推荐产品 |
β 淀粉样蛋白 | |
β-分泌酶 | |
有一个障碍阻碍我们理解 Aβ 在阿尔兹海默症中的作用,那就是大脑内的 Aβ 和患者的认知能力缺乏关联性。例如,一些存在 β Aβ 沉积物的患者并未表现出阿尔兹海默症的症状21,22。
阿尔兹海默症存在异质性的原因可能就在于 Aβ 的结构差异,这种结构差异能在节段多态性过程中形成多态性的 Aβ 低聚物。在这种情况下,形成 β 折叠的节段随纤维结构的变化而变化23-25。
因此,很可能与朊病毒疾病一样,形式独特且结构不同的 Aβ 在不同时间沉积在阿尔兹海默症患者大脑的不同位置。但是,我们目前还不清楚哪种类型的沉积物与疾病的认知症状有着更密切的联系26。
构象特异性抗体的必要性
随着有越来越多的证据表明 Aβ 结构差异具有生物医学重要性,因此,构象特异性 Aβ 成像试剂未来将在阿尔兹海默症的研究中发挥核心作用。
最近对人体的一项研究突出了 Aβ 结构差异的临床相关性。取自两例具有不同临床病史的阿尔兹海默症患者的组织显示,每例患者都有一个主导性 Aβ 原纤维结构;但每例患者的主导结构不同27。
对小鼠和培养细胞的研究还证明了 Aβ 结构差异存在生物学相关性。结构不同的 Aβ 原纤维在神经原培养物中引起了不同程度的毒性,而被给予不同来源 Aβ 的小鼠的脑内形成了不同的 Aβ 沉积模式28,29。
此外,免疫系统反映了 Aβ 结构的复杂性,这种反映是令人信服的;研究表明,针对 Aβ 原纤维产生的抗体是多种多样的,反映了其结构差异26,30。
所有研究证据综合表明,单一抗体不足以研究或靶向可能导致阿尔兹海默症的所有 Aβ 病理聚集体。因此,构象特异性 Aβ 抗体成为未来阿尔兹海默症研究的重要工具31-34。
我们与 Charles Glabe 教授(加州大学欧文分校)合作开发了能够区分淀粉样蛋白构象差异的抗 Aß 1–42 原纤维兔单抗。
表3 人和小鼠的阿尔兹海默病患病大脑中的抗体反应性
抗体名称 | 抗体 ID | 通过 IHC** 显示在人阿尔兹海默病患病大脑中的特异性 | 通过 IHC** 显示在阿尔兹海默病患病小鼠模型*大脑中的特异性 |
抗淀粉样蛋白原纤维抗体 [mOC22] — 具有构象特异性 | 额叶皮质斑块 | 第五皮层神经元和 CA1 锥体神经元 | |
额叶皮质斑块亚群 | 海马斑块 | ||
血管淀粉样蛋白沉积 | N/A | ||
额叶皮质斑块 | N/A | ||
细胞内/细胞核,额叶皮质斑块亚群 | 第五皮层神经元 | ||
额叶皮质斑块 | 第五皮层神经元(细胞内沉积) | ||
额叶皮质斑块 | 第五皮层神经元(细胞内沉积) | ||
额叶皮质斑块 | 第五皮层神经元,海马斑块 |
*14 月龄阿尔兹海默病患病 3xTg-AD 小鼠模型
** IHC 实验参见 Hatami 等人2014
tau 蛋白的简要概述及其在阿尔兹海默(Alzheimer disease, AD)症中的作用
一般情况下,tau 是一种参与微管稳定的微管相关蛋白 (MAP)。但它也是一种多功能蛋白,在阿尔兹海默症 (AD) 等某些神经退行性疾病中起着关键作用35。
tau 蛋白具有高度的可溶性,在中枢神经系统 (CNS) 和外周神经系统 (PNS) 的神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞中表达36,37。
tau 蛋白主要存在于轴突中,参与调控微管的聚合和稳定。但 tau 蛋白的结合伴侣范围广泛,意味着其具有多种功能,包括参与出生后大脑成熟、调控轴突运输和信号级联、热休克的细胞反应以及成人神经发生38。
Tau 可分为四个区域:N 端区域、富含脯氨酸结构域、微管结合结构域 (MBD)、C 端区域39 。人类 tau 基因 (MAPT) 含有 16 个外显子,外显子 2、3、10 的选择性剪接产生六种同源异构体(见图 1)。
tau 蛋白含有 85 个潜在的丝氨酸 (S)、苏氨酸 (T) 和酪氨酸 (Y) 磷酸化位点,一般情况下,磷酸化有助于维持细胞骨架结构40,41。已知 tau 的异常磷酸化与 AD 病理有关,其中在 AD 大脑中鉴定了约 45 个特异磷酸化位点40,42 。
除了磷酸化之外,还可对 Tau 进行多种翻译后修饰,包括糖基化、糖化、截短、硝化、氧化、聚胺化、泛素化、苏素化和聚集43。
图 2. tau 的选择性剪接产生长度为 352 至 441 个氨基酸的同源异构体。tau 基因的外显子 2 和 3 编码两个 N 端插入部分(N1 和 N2)。缺少外显子 2 和 3 产生 0N tau 同源异构体,包含外显子 2 产生 1N 同源异构体,包含外显子 2 和 3 产生 2N 同源异构体。R1–R4 表示四种微管结合结构域,其中 R2 由外显子 10 编码。包含外显子 10 产生 4R 同源异构体,而不含外显子 10 则产生 3R 同源异构体。
斑块和 NFT 的沉积与 AD 症状密切相关,可导致神经元损伤和死亡44。目前人们认为,可溶性 Aβ 和 tau 可协同作用推动神经元向疾病状态发展,而与它们沉积为斑块和缠结无关44。
图 3:Tau 蛋白在阿尔兹海默症等 tau 蛋白病中形成神经原纤维缠结 (NFT)。在病理条件下,tau 蛋白高度磷酸化,并从微管分离。然后磷酸化的tau 蛋白聚集形成成对的螺旋丝 (PHF) 和神经原纤维缠结 (NFT)。
在阿尔兹海默病症中,胞内的可溶性 Aβ 增加可导致 tau 异常磷酸化,使其以可溶性单体形式从微管中释放出来6,12。响应于 Aβ 的变化,tau 从轴突迁移到神经元的细胞体树突隔室12。此时,tau 能够结合并隔离 Src 家族酪氨酸激酶 fyn,从而使其位置发生改变13。
fyn 的水平随着树突棘中 tau 的水平增加而增加,从而使兴奋性 GluN2B NMDA 受体发生磷酸化并趋于稳定。这样便增强了谷氨酸信号传导,导致胞内 Ca2+ 泛滥,进而增强了 Aβ 毒性11,13,14。钙诱导的兴奋性毒性可破坏突触后位点,导致线粒体 Ca2+ 过量、膜去极化、氧化应激和凋亡性细胞死亡7,11,15,16。
胞外囊泡可能参与了 AD 斑块和 NFT 的朊病毒样传播过程中病理性 Aβ 和 tau 的分布17,18。
治疗 AD 的新治疗策略可包括通过降低树突中的 fyn 水平19或者直接将 tau 作为靶标20,来阻止 Aβ 诱导的、依赖于 tau 的 NMDA 受体活性增加。
使用各种研究工具从各个角度研究 tau 蛋白,为 tau 蛋白病理学提供新的见解。从聚集抑制剂到试剂盒和抗体,您可一站式获得关于非缠结 tau 蛋白所需要的一切。
总 tau 蛋白检测
Tau 蛋白在正常脑组织中以可溶形式存在,但在 AD 患者的脑组织中,tau 蛋白为聚集和不溶性的。使用下表中的 BSA 和无叠氮化物抗体、抗体板或 ELISA 试剂盒可轻松检测总 tau 蛋白。
表4. 检测总 tau 蛋白的工具
试剂 | 推荐产品 | ab 编号 |
总 tau 蛋白抗体 | 抗 Tau 蛋白抗体 [TAU-5] - BSA 和无叠氮化物 | |
Tau 蛋白抗体板 | Tau 蛋白研究抗体板 | |
ELISA | 人类 Tau 蛋白 ELISA 试剂盒 |
注:研究不溶性 tau 可能存在问题,考虑使用清洁剂,如 RIPA 和 Sarkosyl。53
Tau 蛋白磷酸化
Tau 蛋白功能受磷酸化控制,病理期间磷酸化失调,导致错误定位、聚集和神经元死亡。使用针对不同翻译后修饰位点的抗体可轻松研究 tau 蛋白磷酸化的所有方面。
表5.研究 tau 蛋白磷酸化的工具
磷酸化位点 | 推荐产品 | ab 编号 |
丝氨酸 202 和苏氨酸 205 | 抗 Tau(磷酸 S202 + T205)蛋白抗体 [EPR20390] | |
苏氨酸 231 | 抗 Tau(磷酸 T231)蛋白抗体 [EPR2488] | |
丝氨酸 262 | 抗 Tau(磷酸 S262)蛋白抗体 | |
丝氨酸 396 | 抗 Tau(磷酸 S396)蛋白抗体 [EPR2731] | |
丝氨酸 422 | 抗 Tau(磷酸 S422)蛋白抗体 [EPR2866] |
如果您需要多种磷酸化 tau 蛋白抗体,请尝试使用我们的 Tau 蛋白抗体板 (ab226492)。
Tao 蛋白聚集抑制剂
阿尔茨海默病等疾病的病理为存在聚集的 tau 蛋白。使用有效的 tau 蛋白聚集抑制剂可有效抑制神经原纤维缠结的形成。
小分子 | 活性 | ab 编号 |
TRx0237 甲磺酸 (LMTX) | 在小鼠中减轻 tau 蛋白的病理作用并逆转行为障碍。在体外和体内均具有活性。55 | |
AZD2858 | S396 位点的 tau 蛋白磷酸化选择性 GSK-3 抑制剂 (IC50 = 68 nM)。56 | |
INDY | ATP 竞争性 Dyrk1A 抑制剂能够逆转 tau 蛋白磷酸化。57 | |
GSK-3β 抑制剂 VII | 细胞可渗透性非 ATP 竞争性 GSK-3β 抑制剂 (IC50 = 0.5 µM)。58 | |
YM-01 (YM-1) | 可有效降低异常 tau 蛋白水平的变构 Hsp70 调节剂 (EC50 ~ 0.9 μM)。59 |
Tau 蛋白与神经炎症
错误折叠的蛋白质与神经变性疾病中的神经炎症之间存在复杂的相互作用。在神经炎症的背景下使用一系列研究促炎介质的工具研究 tau 蛋白。
工具 | 推荐产品 | ab 编号 |
小鼠和人多重细胞因子板 | 人关键细胞因子 (15 plex) 多重免疫测定试剂盒 小鼠关键细胞因子 (14 plex) 多重免疫测定试剂盒 | |
TNF α ELISA 试剂盒 | 小鼠 TNF α ELISA 试剂盒 | |
IL-1 β ELISA 试剂盒 | 小鼠 IL-1 β ELISA 试剂盒(白细胞介素-1β) | |
IL-6 ELISA 试剂盒 | 高灵敏度人 IL-6 ELISA 试剂盒(白细胞介素-6) |
使用预先设计的检测板配置多种细胞因子,或进行自定义 - 了解更多关于 Fireplex 免疫测定的信息
在 90 分钟内获得结果 - 了解 SimpleStep ELISA® 试剂盒的范围
2. Allinson, T. M. J., Parkin, E. T., Turner, A. J. & Hooper, N. M. ADAMs Family Members As Amyloid Precursor Protein α-Secretases. Journal of Neuroscience Research (2003). doi:10.1002/jnr.10737
3. Haass, C., Kaether, C., Thinakaran, G. & Sisodia, S. Trafficking and proteolytic processing of APP. Cold Spring Harb. Perspect. Med. (2012). doi:10.1101/cshperspect.a006270
4. Hussain, I. et al. Identification of a novel aspartic protease (Asp 2) as β-secretase. Mol. Cell. Neurosci. (1999). doi:10.1006/mcne.1999.0811
5. Sinha, S. et al. Purification and cloning of amyloid precursor protein β-secretase from human brain. Nature (1999). doi:10.1038/990114
6. Vassar, R. et al. β-Secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science (80-. ). (1999). doi:10.1126/science.286.5440.735
7. Francis, R. et al. aph-1 and pen-2 are required for Notch pathway signaling, γ-secretase cleavage of βAPP, and presenilin protein accumulation. Dev. Cell (2002). doi:10.1016/S1534-5807(02)00189-2
8. Levitan, D. et al. PS1 N- and C-terminal fragments form a complex that functions in APP processing and Notch signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. (2001). doi:10.1073/pnas.211321898
9. Steiner, H. et al. PEN-2 is an integral component of the γ-secretase complex required for coordinated expression of presenilin and nicastrin. J. Biol. Chem. (2002). doi:10.1074/jbc.C200469200
10. Wolfe, M. S. et al. Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and γ-secretase activity. Nature (1999). doi:10.1038/19077
11. Yu, G. et al. Nicastrin modulates presenilin-mediated notch/glp-1 signal transduction and βAPP processing. Nature (2000). doi:10.1038/35024009
12. Ahmed, M. et al. Structural conversion of neurotoxic amyloid-Β 1-42 oligomers to fibrils. Nat. Struct. Mol. Biol. (2010). doi:10.1038/nsmb.1799
13. Mayeux, R. et al. Plasma amyloid β-peptide 1-42 and incipient Alzheimer’s disease. Ann. Neurol. (1999). doi:10.1002/1531-8249(199909)46:3<412::AID-ANA19>3.0.CO;2-A
14. Coppola, J. M. et al. Identification of inhibitors using a cell-based assay for monitoring Golgi-resident protease activity. Anal. Biochem. (2007). doi:10.1016/j.ab.2007.01.013
15. Jeppsson, F. et al. Discovery of AZD3839, a potent and selective BACE1 inhibitor clinical candidate for the treatment of alzheimer disease. J. Biol. Chem. (2012). doi:10.1074/jbc.M112.409110
16. Eketjäll, S. et al. AZD3293: A Novel, Orally Active BACE1 Inhibitor with High Potency and Permeability and Markedly Slow Off-Rate Kinetics. J. Alzheimer’s Dis. (2016). doi:10.3233/JAD-150834
17. Kim, H. et al. Neuroprotective effect of loganin against Aβ<inf>25-35</inf>-induced injury via the NF-κB-dependent signaling pathway in PC12 cells. Food Funct. (2015). doi:10.1039/c5fo00055f
18. May, P. C. et al. The Potent BACE1 Inhibitor LY2886721 Elicits Robust Central A Pharmacodynamic Responses in Mice, Dogs, and Humans. J. Neurosci. (2015). doi:10.1523/jneurosci.4129-14.2015
19. Paris, D. et al. The spleen tyrosine kinase (Syk) regulates Alzheimer amyloid-β production and Tau hyperphosphorylation. J. Biol. Chem. (2014). doi:10.1074/jbc.M114.608091
20. Yan, R. Stepping closer to treating Alzheimer’s disease patients with BACE1 inhibitor drugs. Transl. Neurodegener. (2016). doi:10.1186/s40035-016-0061-5
21. Castellani, R. J., Lee, H. G., Zhu, X., Perry, G. & Smith, M. A. Alzheimer disease pathology as a host response. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology (2008). doi:10.1097/NEN.0b013e318177eaf4
22. Knopman, D. S. et al. Neuropathology of Cognitively Normal Elderly. J. Neuropathol. Exp. Neurol. (2003). doi:10.1093/jnen/62.11.1087
23. Schütz, A. K. et al. Atomic-resolution three-dimensional structure of amyloid b fibrils bearing the osaka mutation. Angew. Chemie - Int. Ed. (2015). doi:10.1002/anie.201408598
24. Tycko, R. Amyloid Polymorphism: Structural Basis and Neurobiological Relevance. Neuron (2015). doi:10.1016/j.neuron.2015.03.017
25. Xiao, Y. et al. Aβ(1-42) fibril structure illuminates self-recognition and replication of amyloid in Alzheimer’s disease. Nat. Struct. Mol. Biol. (2015). doi:10.1038/nsmb.2991
26. Hatami, A., Albay, R., Monjazeb, S., Milton, S. & Glabe, C. Monoclonal antibodies against Aβ42 fibrils distinguish multiple aggregation state polymorphisms in vitro and in Alzheimer disease brain. J. Biol. Chem. (2014). doi:10.1074/jbc.M114.594846
27. Lu, J. X. et al. XMolecular structure of β-amyloid fibrils in alzheimer’s disease brain tissue. Cell (2013). doi:10.1016/j.cell.2013.08.035
28. Petkova, A. T. et al. Self-propagating, molecular-level polymorphism in Alzheimer’s β-amyloid fibrils. Science (80-. ). (2005). doi:10.1126/science.1105850
29. Meyer-Luehmann, M. et al. Exogenous induction of cerebral β-amyloidogenesis is governed bf agent and host. Science (80-. ). (2006). doi:10.1126/science.1131864
30. Pensalfini, A. et al. Intracellular amyloid and the neuronal origin of Alzheimer neuritic plaques. Neurobiol. Dis. (2014). doi:10.1016/j.nbd.2014.07.011
31. Kayed, R. et al. Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis. Science (80-. ). (2003). doi:10.1126/science.1079469
32. Kayed, R. et al. Fibril specific, conformation dependent antibodies recognize a generic epitope common to amyloid fibrils and fibrillar oligomers that is absent in prefibrillar oligomers. Mol. Neurodegener. (2007). doi:10.1186/1750-1326-2-18
33. Kayed, R. et al. Annular protofibrils area structurally and functionally distinct type of amyloid oligomer. J. Biol. Chem. (2009). doi:10.1074/jbc.M808591200
34. Kayed, R. et al. Conformation dependent monoclonal antibodies distinguish different replicating strains or conformers of prefibrillar Aβ oligomers. Mol. Neurodegener. (2010). doi:10.1186/1750-1326-5-57
35. Ballatore, C., Lee, V. M.-Y. & Trojanowski, J. Q. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders. Nat. Rev. Neurosci. 8, 663–72 (2007).
36. Gu, Y., Oyama, F. & Ihara, Y. τ Is Widely Expressed in Rat Tissues. J. Neurochem. (2002). doi:10.1046/j.1471-4159.1996.67031235.x
37. Trojanowski, J. Q., Schuck, T., Schmidt, M. L. & Lee, V. M. Distribution of tau proteins in the normal human central and peripheral nervous system. J Histochem Cytochem 37, 209–215 (1989).
38. Morris, M., Maeda, S., Vossel, K. & Mucke, L. The Many Faces of Tau. Neuron 70, 410–426 (2011).
39. Mandelkow, E. M. et al. Structure, microtubule interactions, and phosphorylation of tau protein. Ann. N. Y. Acad. Sci. 777, 96–106 (1996).
40. Noble, W., Hanger, D. P., Miller, C. C. J. & Lovestone, S. The importance of tau phosphorylation for neurodegenerative diseases. Front. Neurol. 4, 1–11 (2013).
42. Gong, C.-X. & Iqbal, K. Hyperphosphorylation of microtubule-associated protein tau: a promising therapeutic target for Alzheimer disease. Curr. Med. Chem. 15, 2321–8 (2008).
43. Martin, L., Latypova, X. & Terro, F. Post-translational modifications of tau protein: Implications for Alzheimer’s disease. Neurochem. Int. 58, 458–471 (2011).
44. Bloom, G. S. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimer disease pathogenesis. JAMA Neurol. 71, 505–8 (2014).
45. Zempel, H., Thies, E., Mandelkow, E. & Mandelkow, E.-M. Abeta Oligomers Cause Localized Ca2+ Elevation, Missorting of Endogenous Tau into Dendrites, Tau Phosphorylation, and Destruction of Microtubules and Spines. J. Neurosci. 30, 11938–11950 (2010).
46. Haass, C. & Mandelkow, E. Fyn-tau-amyloid: a toxic triad. Cell 142, 356–8 (2010).
47. Ittner, L. M. et al. Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease mouse models. Cell 142, 387–397 (2010).
48. Alberdi, E. et al. Amyloid beta oligomers induce Ca2+ dysregulation and neuronal death through activation of ionotropic glutamate receptors. Cell Calcium 47, 264–72 (2010).
49. Bieschke, J. et al. Small-molecule conversion of toxic oligomers to nontoxic β-sheet-rich amyloid fibrils. Nat. Chem. Biol. 8, 93–101 (2012).
50. Vingtdeux, V., Sergeant, N. & Buée, L. Potential contribution of exosomes to the prion-like propagation of lesions in Alzheimer’s disease. Front. Physiol. 3, 229 (2012).
51. Frost, B. & Diamond, M. I. Prion-like mechanisms in neurodegenerative diseases. Nat. Rev. Neurosci. 11, 155–159 (2010).
52. Murray, M. E. et al. Clinicopathologic and 11C-Pittsburgh compound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s disease spectrum. Brain 138, 1370–81 (2015).
53. Forest, S. K., Acker, C. M., D’abramo, C. & Davies, P. Methods for measuring tau pathology in transgenic mouse models. J. Alzheimer’s Dis. (2013). doi:10.3233/JAD-2012-121354
55. Panza, F. et al. Tau aggregation inhibitors: the future of Alzheimer’s pharmacotherapy? Expert Opin. Pharmacother. (2016). doi:10.1517/14656566.2016.1146686
56. Marsell, R. et al. GSK-3 inhibition by an orally active small molecule increases bone mass in rats. Bone (2012). doi:10.1016/j.bone.2011.11.007
57. Ogawa, Y. et al. Development of a novel selective inhibitor of the Down syndrome-related kinase Dyrk1A. Nat. Commun. (2010). doi:10.1038/ncomms1090
58. Conde, S., Pérez, D. I., Martínez, A., Perez, C. & Moreno, F. J. Thienyl and Phenyl α-Halomethyl Ketones: New Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase (GSK-3β) from a Library of Compound Searching. J. Med. Chem. (2003). doi:10.1021/jm034108b
59. Abisambra, J. et al. Allosteric heat shock protein 70 inhibitors rapidly rescue synaptic plasticity deficits by reducing aberrant tau. Biol. Psychiatry (2013). doi:10.1016/j.biopsych.2013.02.027