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帕金森病概述

简述帕金森病中出错的蛋白质和细胞过程,包括 α-突触核蛋白错折叠、线粒体功能障碍、氧化应激和神经性炎症。

问题出在哪里

帕金森病的标志性病变包括有致密部(中脑内黑质部分)的多巴胺能神经元的缺失,这导致行动迟缓(运动迟缓)、静止性震颤和僵硬1。这些症状与细胞内蛋白质聚集体(即,路易氏小体)的存在相关。
多巴胺能神经元产生神经递质多巴胺,后者用于协调行动。如果这些神经元缺失了,多巴胺就会减少,从而导致帕金森病的特征性运动症状。通常,大多数多巴胺能神经元都缺失的情况下才会出现这些运动症状。
错折叠的 α-突触核蛋白聚集成低聚体并形成富含 β 纤维的原纤维时,路易氏小体就形成了。错折叠的 α-突触核蛋白可以像朊病毒一样在神经元间移动2,它可以作为模板促进正常 α-突触核蛋白的错折叠。α-突触核蛋白和其他蛋白聚集的时期远早于神经元缺失的时间点3。
虽然路易氏小体存在于神经元缺失的区域,但一直很难确定它们的存在是否与细胞死亡有关。路易氏小体到底是起到保护作用还是具有毒性,这仍然存在争议。但是,最近的小鼠多光子成像证据显示了含有路易氏小体的神经元的选择性死亡4,说明它们的存在与细胞毒性密切相关,因此其在病理学上可能与帕金森病的进程相关。
病因
大多数帕金森病的发病具有偶然性,家族性遗传病例仅为 10%5。帕金森病的病因描述如下,其中包含氧化应激以及异常蛋白质的聚集和降解。

遗传
已知六种基因(SNCA、LRRK2、PRKN、DJ1、PINK1、以及 ATP 13A2)的突变会引起帕金森病6,7。三种基因(MAPT、LRRK2、和 SNCA)的多态性以及 GBA 的功能丧失突变都是风险因子6。
蛋白质聚集和错折叠
α-突触核蛋白的聚集和错折叠被认为是帕金森病进程的关键步骤8。错折叠的 α-突触核蛋白破坏了蛋白质管护系统,例如泛素 - 蛋白酶体系统 (UPS) 和自噬溶酶体途径 (ALP)。因此构建了这样一个反馈回路:α-突触核蛋白聚积,进一步抑制 UPS 或 ALP 功能,导致神经元死亡9,10,11。
最近研究证明,转录因子 Lmx1b 对正常 ALP 功能以及多巴胺能神经元的完整性和长期生存而言是必需的12,13。
氧化应激
帕金森病引起的多巴胺缺失会导致氧化应激。多巴胺通常被单胺氧化酶-B 所代谢,从而产生过氧化氢。谷胱甘肽 (GSH) 将清除细胞中过多的过氧化氢。若未被及时清除,将产生活性氧 (ROS),后者能引起脂质过氧化的细胞毒性级联反应,致使细胞死亡。帕金森病患者大脑中 GSH 水平降低14,以及多巴胺更新率高(多巴胺能神经元减少的补偿机制),会引起高水平的过氧化和细胞损伤。
DA 醌是自发多巴胺氧化和酶多巴胺氧化的另一种产物。DA 醌可导致线粒体功能障碍或修饰蛋白(例如 α-突触核蛋白、parkin 蛋白、DJ-1 蛋白、以及 UCH-L1 蛋白),这些的功能障碍与帕金森病病理生理学相关15,16。
线粒体功能障碍
线粒体过度损伤与帕金森病的发病机理有关。电子传递链中复合体 I 活性降低、ROS 导致的脂质膜过氧化,或者遗传诱导的改变造成的线粒体损伤都会导致细胞色素 C 的释放,引发细胞凋亡15,16。例如,位于线粒体的 Parkin 和 PINK1 蛋白与正常功能有关17。PINK1 蛋白聚积在受损线粒体的外膜上,将 parkin 蛋白招募到功能失调的线粒体,导致线粒体自噬18。功能失调的线粒体聚积,可以导致早发性帕金森病18。
神经性炎症
多巴胺能神经元能够产生高水平的 ROS,因此它们易受这种氧化应激反应链的影响。多巴胺能神经元的渐进缺失与慢性神经性炎症相关,后者由 α-突触核蛋白、parkin 蛋白、LRRK2 和 DJ-1 等蛋白激发的小胶质细胞引起19,20。小胶质细胞的过度活性或者长期激活会释放 ROS21,引发不可控的炎症反应,导致神经退行性疾病的自恶性循环22。
LRRK 被认为是神经性炎症的关键调节剂23。作为 α-突触核蛋白过表达的响应,LRRK 被高度诱导,而 LRRK2 敲除小鼠对 α-突触核蛋白过表达后的神经性炎症反应及多巴胺能神经退行性病变具有抗性24。

我们与迈克尔·J·福克斯基金会携手开发帕金森病的研究工具。了解更多信息。

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参考文献
1. Obeso, J. a, Rodriguez-Oroz, M. C., Stamelou, M., Bhatia, K. P. & Burn, D. J. The expanding universe of disorders of the basal ganglia. Lancet 384, 523–31 (2014).
2. Guo, J. L. & Lee, V. M. Y. Cell-to-cell transmission of pathogenic proteins in neurodegenerative diseases. Nat. Med. 20, 130–138 (2014).
3. Cheng, H. C., Ulane, C. . & Burke, R. . Clinical progression in Parkinson’s disease and the neurobiology of Axons. Ann. Neurol. 67, 715–725 (2010).
4. Osterberg, V. R. et al. Progressive aggregation of alpha-synuclein and selective degeneration of lewy inclusion-bearing neurons in a mouse model of parkinsonism. Cell Rep. 10, 1252–60 (2015).
5. Thomas, B. & Beal, M. F. Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet. 16, R183–R194 (2007).
6. Bekris, L. M., Mata, I. F. & Zabetian, C. P. The Genetics of Parkinson Disease. 18, 1199–1216 (2013).
7. Klein, C. & Westenberger, A. Genetics of Parkinson’s disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2, a008888 (2012).
8. Irwin, D. J., Lee, V. M.-Y. & Trojanowski, J. Q. Parkinson’s disease dementia: convergence of α-synuclein, tau and amyloid-β pathologies. Nat. Rev. Neurosci. 14, 626–36 (2013).
9. Lynch-Day, M. A., Mao, K., Wang, K., Zhao, M. & Klionsky, D. J. The Role of Autophagy in Parkinson’s Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2, a009357–a009357 (2012).
10. Ciechanover, A. & Kwon, Y. T. Degradation of misfolded proteins in neurodegenerative diseases: therapeutic targets and strategies. Exp. Mol. Med. 47, e147 (2015).
11. Xilouri, M., Brekk, O. R. & Stefanis, L. Alpha-synuclein and Protein Degradation Systems: a Reciprocal Relationship. Mol. Neurobiol. 6, 1–15 (2012).
12. Laguna, A. et al. Dopaminergic control of autophagic-lysosomal function implicates Lmx1b in Parkinson’s disease. Nat. Neurosci. 18, 826–835 (2015).
13. Isacson, O. Lysosomes to combat Parkinson’s disease. Nat. Neurosci. 18, 792–793 (2015).
14. Martin, H. L. & Teismann, P. Glutathione--a review on its role and significance in Parkinson’s disease. FASEB J. 23, 3263–3272 (2009).
15. Hwang, O. Role of oxidative stress in Parkinson’s disease. Exp. Neurobiol. 22, 11–7 (2013).
16. Blesa, J., Trigo-Damas, I., Quiroga-Varela, A. & Jackson-Lewis, V. R. Oxidative stress and Parkinson’s disease. Front. Neuroanat. 9, 1–9 (2015).
17. Scarffe, L. a., Stevens, D. a., Dawson, V. L. & Dawson, T. M. Parkin and PINK1: Much more than mitophagy. Trends Neurosci. 37, 315–324 (2014).
18. Pickrell, A. M. & Youle, R. J. The Roles of PINK1, Parkin, and Mitochondrial Fidelity in Parkinson’s Disease. Neuron 85, 257–273 (2015).
19. Lee, E.-J. et al. α-Synuclein Activates Microglia by Inducing the Expressions of Matrix Metalloproteinases and the Subsequent Activation of Protease-Activated Receptor-1. J. Immunol. 185, 615–623 (2010).
20. Wilhelmus, M. M. M., Nijland, P. G., Drukarch, B., De Vries, H. E. & Van Horssen, J. Involvement and interplay of Parkin, PINK1, and DJ1 in neurodegenerative and neuroinflammatory disorders. Free Radic. Biol. Med. 53, 983–992 (2012).
21. Block, M. L., Zecca, L. & Hong, J.-S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat. Rev. Neurosci. 8, 57–69 (2007).
22. Qian, L., Flood, P. M. & Hong, J. S. Neuroinflammation is a key player in Parkinson’s disease and a prime target for therapy. J. Neural Transm. 117, 971–979 (2010).
23. Puccini, J. M. et al. Leucine-rich repeat kinase 2 modulates neuroinflammation and neurotoxicity in models of human immunodeficiency virus 1-associated neurocognitive disorders. J. Neurosci. 35, 5271–83 (2015).
24. Daher, J. P. L., Volpicelli-Daley, L. A., Blackburn, J. P., Moehle, M. S. & West, A. B. Abrogation of α-synuclein-mediated dopaminergic neurodegeneration in LRRK2-deficient rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 9289–94 (2014).

帕金森病的标志性病变包括有致密部(中脑内黑质部分)的多巴胺能神经元的缺失,这导致行动迟缓(运动迟缓)、静止性震颤和僵硬1。这些症状与细胞内蛋白质聚集体(即,路易氏小体)的存在相关。

多巴胺能神经元产生神经递质多巴胺,后者用于协调行动。如果这些神经元缺失了,多巴胺就会减少,从而导致帕金森病的特征性运动症状。通常,大多数多巴胺能神经元都缺失的情况下才会出现这些运动症状。

错折叠的 α-突触核蛋白聚集成低聚体并形成富含 β 纤维的原纤维时,路易氏小体就形成了。错折叠的 α-突触核蛋白可以像朊病毒一样在神经元间移动2,它可以作为模板促进正常 α-突触核蛋白的错折叠。α-突触核蛋白和其他蛋白聚集的时期远早于神经元缺失的时间点3

虽然路易氏小体存在于神经元缺失的区域,但一直很难确定它们的存在是否与细胞死亡有关。路易氏小体到底是起到保护作用还是具有毒性,这仍然存在争议。但是,最近的小鼠多光子成像证据显示了含有路易氏小体的神经元的选择性死亡4,说明它们的存在与细胞毒性密切相关,因此其在病理学上可能与帕金森病的进程相关。

病因

大多数帕金森病的发病具有偶然性,家族性遗传病例仅为 105。帕金森病的病因描述如下,其中包含氧化应激以及异常蛋白质的聚集和降解。

遗传

已知六种基因(SNCALRRK2PRKNDJ1PINK1以及 ATP 13A2)的突变会引起帕金森病6,7。三种基因(MAPTLRRK2 SNCA)的多态性以及 GBA 的功能丧失突变都是风险因子6

蛋白质聚集和错折叠

α-突触核蛋白的聚集和错折叠被认为是帕金森病进程的关键步骤8。错折叠的 α-突触核蛋白破坏了蛋白质管护系统,例如泛素 - 蛋白酶体系统 (UPS) 和自噬溶酶体途径 (ALP)。因此构建了这样一个反馈回路:α-突触核蛋白聚积,进一步抑制 UPS ALP 功能,导致神经元死亡9,10,11

最近研究证明,转录因子 Lmx1b 对正常 ALP 功能以及多巴胺能神经元的完整性和长期生存而言是必需的12,13

氧化应激

帕金森病引起的多巴胺缺失会导致氧化应激。多巴胺通常被单胺氧化酶-B 所代谢,从而产生过氧化氢。谷胱甘肽 (GSH) 将清除细胞中过多的过氧化氢。若未被及时清除,将产生活性氧 (ROS),后者能引起脂质过氧化的细胞毒性级联反应,致使细胞死亡。帕金森病患者大脑中 GSH 水平降低14,以及多巴胺更新率高(多巴胺能神经元减少的补偿机制),会引起高水平的过氧化和细胞损伤。

DA 醌是自发多巴胺氧化和酶多巴胺氧化的另一种产物。DA 醌可导致线粒体功能障碍或修饰蛋白(例如 α-突触核蛋白、parkin 蛋白、DJ-1 蛋白、以及 UCH-L1 蛋白),这些的功能障碍与帕金森病病理生理学相关15,16

线粒体功能障碍

线粒体过度损伤与帕金森病的发病机理有关。电子传递链中复合体 I 活性降低、ROS 导致的脂质膜过氧化,或者遗传诱导的改变造成的线粒体损伤都会导致细胞色素 C 的释放,引发细胞凋亡15,16。例如,位于线粒体的 Parkin PINK1 蛋白与正常功能有关17PINK1 蛋白聚积在受损线粒体的外膜上,将 parkin 蛋白招募到功能失调的线粒体,导致线粒体自噬18。功能失调的线粒体聚积,可以导致早发性帕金森病18

神经性炎症

多巴胺能神经元能够产生高水平的 ROS,因此它们易受这种氧化应激反应链的影响。多巴胺能神经元的渐进缺失与慢性神经性炎症相关,后者由 α-突触核蛋白、parkin 蛋白、LRRK2 DJ-1 等蛋白激发的小胶质细胞引起19,20。小胶质细胞的过度活性或者长期激活会释放 ROS21,引发不可控的炎症反应,导致神经退行性疾病的自恶性循环22

LRRK 被认为是神经性炎症的关键调节剂23。作为 α-突触核蛋白过表达的响应,LRRK 被高度诱导,而 LRRK2 敲除小鼠对 α-突触核蛋白过表达后的神经性炎症反应及多巴胺能神经退行性病变具有抗性24







参考文献

1. Obeso, J. a, Rodriguez-Oroz, M. C., Stamelou, M., Bhatia, K. P. & Burn, D. J. The expanding universe of disorders of the basal ganglia. Lancet 384, 523–31 (2014).

2. Guo, J. L. & Lee, V. M. Y. Cell-to-cell transmission of pathogenic proteins in neurodegenerative diseases. Nat. Med. 20, 130–138 (2014).

3. Cheng, H. C., Ulane, C. . & Burke, R. . Clinical progression in Parkinson’s disease and the neurobiology of Axons. Ann. Neurol. 67, 715–725 (2010).

4. Osterberg, V. R. et al. Progressive aggregation of alpha-synuclein and selective degeneration of lewy inclusion-bearing neurons in a mouse model of parkinsonism. Cell Rep. 10, 1252–60 (2015).

5. Thomas, B. & Beal, M. F. Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet. 16, R183–R194 (2007).

6. Bekris, L. M., Mata, I. F. & Zabetian, C. P. The Genetics of Parkinson Disease. 18, 1199–1216 (2013).

7. Klein, C. & Westenberger, A. Genetics of Parkinson’s disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2, a008888 (2012).

8. Irwin, D. J., Lee, V. M.-Y. & Trojanowski, J. Q. Parkinson’s disease dementia: convergence of α-synuclein, tau and amyloid-β pathologies. Nat. Rev. Neurosci. 14, 626–36 (2013).

9. Lynch-Day, M. A., Mao, K., Wang, K., Zhao, M. & Klionsky, D. J. The Role of Autophagy in Parkinson’s Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2, a009357–a009357 (2012).

10. Ciechanover, A. & Kwon, Y. T. Degradation of misfolded proteins in neurodegenerative diseases: therapeutic targets and strategies. Exp. Mol. Med. 47, e147 (2015).

11. Xilouri, M., Brekk, O. R. & Stefanis, L. Alpha-synuclein and Protein Degradation Systems: a Reciprocal Relationship. Mol. Neurobiol. 6, 1–15 (2012).

12. Laguna, A. et al. Dopaminergic control of autophagic-lysosomal function implicates Lmx1b in Parkinson’s disease. Nat. Neurosci. 18, 826–835 (2015).

13. Isacson, O. Lysosomes to combat Parkinson’s disease. Nat. Neurosci. 18, 792–793 (2015).

14. Martin, H. L. & Teismann, P. Glutathione--a review on its role and significance in Parkinson’s disease. FASEB J. 23, 3263–3272 (2009).

15. Hwang, O. Role of oxidative stress in Parkinson’s disease. Exp. Neurobiol. 22, 11–7 (2013).

16. Blesa, J., Trigo-Damas, I., Quiroga-Varela, A. & Jackson-Lewis, V. R. Oxidative stress and Parkinson’s disease. Front. Neuroanat. 9, 1–9 (2015).

17. Scarffe, L. a., Stevens, D. a., Dawson, V. L. & Dawson, T. M. Parkin and PINK1: Much more than mitophagy. Trends Neurosci. 37, 315–324 (2014).

18. Pickrell, A. M. & Youle, R. J. The Roles of PINK1, Parkin, and Mitochondrial Fidelity in Parkinson’s Disease. Neuron 85, 257–273 (2015).

19. Lee, E.-J. et al. α-Synuclein Activates Microglia by Inducing the Expressions of Matrix Metalloproteinases and the Subsequent Activation of Protease-Activated Receptor-1. J. Immunol. 185, 615–623 (2010).

20. Wilhelmus, M. M. M., Nijland, P. G., Drukarch, B., De Vries, H. E. & Van Horssen, J. Involvement and interplay of Parkin, PINK1, and DJ1 in neurodegenerative and neuroinflammatory disorders. Free Radic. Biol. Med. 53, 983–992 (2012).

21. Block, M. L., Zecca, L. & Hong, J.-S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat. Rev. Neurosci. 8, 57–69 (2007).

22. Qian, L., Flood, P. M. & Hong, J. S. Neuroinflammation is a key player in Parkinson’s disease and a prime target for therapy. J. Neural Transm. 117, 971–979 (2010).

23. Puccini, J. M. et al. Leucine-rich repeat kinase 2 modulates neuroinflammation and neurotoxicity in models of human immunodeficiency virus 1-associated neurocognitive disorders. J. Neurosci. 35, 5271–83 (2015).

24. Daher, J. P. L., Volpicelli-Daley, L. A., Blackburn, J. P., Moehle, M. S. & West, A. B. Abrogation of α-synuclein-mediated dopaminergic neurodegeneration in LRRK2-deficient rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 9289–94 (2014).

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