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阿尔兹海默症中的 β 淀粉样蛋白:APP processing

阿尔兹海默症的特征是大脑中存在具有神经毒性的 β 淀粉样蛋白 (Aß) 沉积物。本文描述了淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 产生 Aß 的过程。

跨膜蛋白质淀粉样蛋白前体蛋白 (APP) 经酶复合体 α、β 和 γ- 分泌酶水解酶切产生了 Aβ 肽。

APP 酶切有两种不同的途径(图 1)。非淀粉样途径能提供有益的神经营养物质,而淀粉样途径产生具有神经毒性的 Aβ 肽。Aβ 肽由淀粉样途径产生,错折叠和聚集后形成能够引发阿尔兹海默症的沉积物。

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图 1.APP 加工的非淀粉样途径和淀粉样途径

非淀粉样途径

非淀粉样途径:α-分泌酶酶切 APP 产生两个片段;留在膜中的 83 个氨基酸的 C 端片段 (C83) 和释放到胞外基质的 N 端胞外域 (sAPPα)。

已确定与 α- 分泌酶活性相关的酶有三种:ADAM9、ADAM10 和 ADAM171。重要的是,α-分泌酶酶切 APP 的过程在 Aβ 域中进行,结果抑制了 Aβ 肽的产生。

请注意,C83 膜片段能进一步被 γ-分泌酶酶切,产生被称为“P3 肽”的短片段和 C 端片段 (CTF)。至今,P3 肽被认为无病理性意义2


淀粉样途径

淀粉样途径可生成具有神经毒性的 Aβ。β-分泌酶 (BACE1) 介导蛋白水解的第一阶段,将大的 N 端胞外域 (sAPPβ) 释放到胞外基质。而 99 个氨基酸的 C 端片段 (C99) 则留在膜中3–5

新暴露的 C99 N-末端对应 Aβ 的第一个氨基酸。γ-分泌酶对该片段(在残基 38 与 43 之间)继续进行酶切,释放出 Aβ 肽。γ-分泌酶是一种由早老素 1 或 2(PS1 和 PS2)、呆蛋白、前咽缺陷蛋白 (APH-1)、以及早老素增强剂 2 (PEN2) 组成的酶复合体6–10

大多数 Aβ 肽长度为 40 个残基 (Aβ 1–40),很小一部分包含 42 个残基 (Aβ 1–42)。一般认为 Aβ 1–42 的神经毒性更强,因为多出的两个氨基酸会增加错折叠及后续聚集的可能性11。已确认 Aβ 1–42 血浆水平的升高与阿尔兹海默症相关12

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BACE 抑制剂

针对 Aβ 积累减少 Aβ 生成的方法在减缓阿尔茨海默病进程方面越来越重要。随着多种 β-分泌酶抑制剂的发现,APP 裂解的阻断也得以实现。下表列出了靶定 β-分泌酶和 Aβ 生成的一些常用抑制剂。

小分子

活性

AbID

β-分泌酶抑制剂 II
(Z-VLL-CHO)

肽基β-分泌酶抑制剂(可逆)。对应于 APP 上的 VNL-DA 的裂解位点。13

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AZD3839

有效的 BACE-1 选择性抑制剂 (Ki = 26.1 nM),选择性高出 BACE-2 约 14 倍 (Ki = 372 nM)。14

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Lanabecestat (AZD3293)

高效的 BACE-1 抑制剂,IC50 为 610 pM(小鼠原代神经元培养)、310 pM(豚鼠原代神经元培养)和 80 pM(SH-SY5Y 细胞过表达 AβPP)。15

ab223888

马钱子苷

β-分泌酶选择性抑制剂。具有神经保护作用,防止 Aβ(25-35) 诱导的细胞死亡。16

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LY2886721

有效的 BACE-1 选择性抑制剂(重组 hBACE-1 的 IC50 为 20.3 nM)。17

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尼伐地平

有效的 Ca2+ 通道阻滞剂,有助于清除脑中的 Aβ 和减少 tau 超磷酸化。18

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Verubecestat (MK-8931)

有效的 β-分泌酶 1 选择性抑制剂 (IC50 = 13 nM)。19

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参考文献

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