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PKC 相关信号传导通路

蛋白激酶 C (PKC) 是一个较大的蛋白激酶家族,通过对蛋白质的苏氨酸和丝氨酸羟基进行磷酸化来调控蛋白活性。

这些激酶参与多种细胞功能,包括调控细胞增殖和细胞死亡,以及控制基因转录和翻译、细胞形态和调节细胞 - 细胞接触。PKC 参与多种生物功能的概览见下图。

图 1:涉及 PKC 调控和信号转导的多种信号传导通路。图片由 Jeong-Hun Kang (2014) 提供。 

PKC  信号传导

PKC 与其他蛋白激酶一样具有催化结构域和调节区。催化结构域位于 C 末端区域,有底物蛋白的磷酸受体序列结合位点和保守 ATP/Mg2+ 结合位点。调节区在 N 末端,分为 C1 域和 C2 域。处于非活性状态时,这一区域与催化结构域结合,其活性被抑制。调节区与催化结构域的离解对于激活激酶至关重要。

传统的 PKC(PKCα、βI、βII、γ)需要由钙和甘油二酯 (DAG) 共同激活。磷脂酶 C (PLC) 与 4,5-二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2) 水解产生 DAG 和肌醇 1,4,5-三磷酸肌醇 (IP3)。IP3 在细胞中扩散,与内质网 (ER) 上 IP3 敏感的 Ca2+ 通道结合,将 Ca2+ 离子释放到细胞质中。PKC 与这些 Ca2+ 离子结合,触发其转运到细胞膜上,通过 C1 域与 DAG 进行相互作用。PKC 结构的构象变化促使底物的磷酸化。

相反地,新型同工酶(PKC δ、ε、θ、η)仅需要 DAG 就可以激活,因为其 C1 域对 DAG 的亲和性要比传统 PKC 高得多,能够直接聚集到细胞膜上。

最后使非典型 PKC(蛋白激酶 Mζ 和 ι/λ 同工酶),它们不需要 DAG 或 Ca2+ 来激活,而是依赖于不同的脂质代谢物第二信使 (Khalil, 2010; Wu-Zhang and Newton, 2013; Mochly-Rosen et al., 2012)。

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PKC 与癌症

PKC 在血管发生和细胞增殖方面有极其重要的作用,所以在很多癌症细胞系中 PKC 水平受到极大干扰就不足为奇了。PKC 通常不是由突变激活的致癌因子,单其能通过加强细胞信号传导通路来促进肿瘤的进程 (Mochly-Rosen et al.,2012)。举个例子,已有研究表明 PKCδ 能与 NADPH 氧化酶结合,从而增强前列腺癌的血管生成模型,继而增加了缺氧诱导因子 1α (HIF 1α) 蛋白水平 (Kimet al.,2011)。通过了解 PKC 的调控机制,可在癌症治疗中靶向 PKC。而且,持续研究对单独同工酶具有特异性的小分子,有助于将本研究从实验桌转向临床。


参考文献

  • Jeong-Hun Kang (2014).Protein Kinase C (PKC) Isozymes and Cancer: New Journal of Science.2014 May 1; Article ID 231418: 36 pages. 
  • Khalil RA (2010) Regulation of Vascular Smooth Muscle Function.San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences.
  • Kim J, Koyanagi T, Mochly-Rosen D (2011) PKCδ activation mediates angiogenesis via NADPH oxidase activity in PC-3 prostate cancer cells.Prostate.2011 Jun 15;71(9):946-54.
  • Mochly-Rosen D, Das K, Grimes KV (2012) Protein kinase C, an elusive therapeutic target? Nat Rev Drug Discov.2012 Dec;11(12):937-57.
  • Wu-Zhang AX, Newton AC.(2013) Protein kinase C pharmacology: refining the toolbox.Biochem J. 2013 Jun 1;452(2):195-209.
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