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p65及NF-κB 炎性信号通路

作者 Dr. David Bruce 

p65也被称为 RelA,是构成 NF-κB(活化B 细胞的核因子kappa 轻链增强子)转录因子家族的五种成分之一。

其余家族成员包括RelB c-Rel、裂解蛋白 NF-κB1(p 50) NF-κB2(p 52)p 50 p 65 能够构成在 NF-κB 信号传导通路中最为常见的异源二聚体。绝大多数细胞类型中均存在上述异源二聚体。相反,其他家族成员,以 c-Rel 为例,一般仅存在于造血细胞中(Napetschnig Wu2013Bassères Baldwin2006)。

p65RelB c-Rel 可通过位于 N 末端内的 Rel 同源结构域进行表征,上述同源结构域须与位于 C 末端内的反式激活域相结合。相反,NF-κB 1 NF-κB 2 可由大型前体(p105 p100)进入 p 50 p 52 亚基。上述过程属泛素介导过程,需从 C 末端进行选择性降解以去除锚蛋白重复序列(Napetschnig Wu2013Bassères Baldwin2006)。

作为 NF-κB 信号传导通路的一部分,当人体出现炎症反应时,p 65 往往存在其中。一般可通过下列压力刺激对该信号通路进行诱导:自由基氧化、线辐射 (UV)   α (TNFα)、白细胞介素 1-beta(IL-1β)、病原体相关分子模式 (PAMPs) 或细菌脂多糖 (LPS)NF-κB 与记忆和突触可塑性相关,而异常蛋白质水平则与癌症有关 (Courtois et al.2006Gutierrez Davies2011)

作者 Dr. David Bruce 
p65也被称为 RelA,是构成 NF-κB(活化B 细胞的核因子kappa 轻链增强子)转录因子家族的五种成分之一。

炎症信号传导之后的 NF-κB 信号通路

如细胞未受到刺激,基于κB (IκB)家族抑制剂的抑制效果,NF-κB 亚基将仅存在于细胞质中。IκBα  IκBβ p50/p65 异源二聚体进行选择性结合并屏蔽其胞核 (NLS),从而防止细胞核转运。

压力刺激通过数个在 IκB 激酶 (IKK) 复合物活化时汇集的细胞膜结合受体诱导 NF-κB 信号传导。活化 IKK 复合物将 IκBα 磷酸化,将其用于后续泛素化以及蛋白酶体介导降解。IκBα 离解诱导 NF-κB 异源二聚体对细胞核进行定位,并与特定基因启动子结合,从而调控促炎与抗炎蛋白质表达。由于 IκBα IκBβ 为负反馈回路,因此 NF-κB 异源二聚体负责上调其表达,从而终止信号传导通路。

据称,NF-κB 亚基已受到广泛修饰,其中包括:O 连接 N 乙酰糖基化、泛素化、亚硝基化、乙酰化、脯氨酰异构化、甲基化以及磷酸化。经研究,最佳家族成员为 p 65(分别由 Napetschnig Wu 2013 年及 Gilmore 2006 年进行评议)。

NF-κB 信号传导在抗感染方面起到至关重要的作用。但一些病原体已经开发了改变 NF-κB 活动的新方式,可使上述活动对己方更为有利。例如,人类免疫缺陷病毒 (HIV) 基因组内包含针对 NF-κB 亚基的结合位点,可驱动病毒基因表达并促进其进行复制 (Hiscott et al. 2011)

References

  • Bassères DS, Baldwin AS (2006) Nuclear factor-kappaB and inhibitor of kappaB kinase pathways in oncogenic initiation and progression. Oncogene. 2006 Oct 30;25(51):6817-30.
  • Courtois G, Gilmore TD (2006) Mutations in the NF-kappaB signaling pathway: implications for human disease.Oncogene. 2006 Oct 30;25(51):6831-43.
  • Gilmore TD (2006). Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives.Oncogene 25 (51): 6680–4
  • Gutierrez H, Davies AM (2011) Regulation of neural process growth, elaboration and structural plasticity by NF-κB.Trends Neurosci. 2011 Jun;34(6):316-25.
  • Hiscott J, Kwon H, Génin P (2001) Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-kappaB pathway.J Clin Invest. 2001 Jan;107(2):143-51
  • Napetschnig J, Wu H (2013) Molecular basis of NF-κB signaling. Annu Rev Biophys. 2013;42:443-68.
  • Surjit M, Varshney B, and Lal S (2012) The ORF2 glycoprotein of hepatitis E virus inhibits cellular NF-κB activity by blocking ubiquitination mediated proteasomal degradation of IκBα in human hepatoma cells. BMC Biochem. 2012; 13: 7.
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