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肿瘤微环境下的缺氧

作者:Aris Krikelis 博士

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缺氧是肿瘤微环境的常见特征,存在于众多的癌症病例中。它能够削弱细胞毒性 T 细胞的功能和吸引调节性 T 细胞,从而减轻肿瘤的免疫原性。

肿瘤微环境下的缺氧

缺氧的肿瘤微环境是由增生引起的耗氧量增加以及由于扩散量增加而导致的氧输送减少造成的。缺氧反应主要由缺氧诱导因子 (HIF) 驱动。在含氧量正常的情况下,HIF 上的脯氨酸残基会在辅氨酰羟化酶 (PHD) 的作用下羟化后,然后被降解。HIF1 的羟化使得 von Hippel-Lindau E3 泛素连接酶能够将 HIF1 泛素化,并导致 HIF1 的蛋白酶体降解。

在缺氧时,低 O2 水平限制了反应速率,因而降低了 PHD 介导的 HIF1 的脯氨酸羟化,导致 HIF1 蛋白水平升高。HIF 介导的途径通过 mTOR 信号转导、红细胞生成、血管生成、细胞生长、血管张力和分化影响代谢适应。许多由 HIF1α 调控的基因在癌细胞中表达水平较高,特别是血管生成因子 (VEGF) 和调控葡萄糖代谢的酶。HIF 的活化通常发生在肿瘤中,并且通常是预后差的指标。HIF1α 活化增强也与恶性肿瘤表型正相关。

缺氧和 Hellström 悖论

超过 50 年前,Hellström 及其同事注意到肿瘤和细胞毒性 T 细胞在癌症患者体内同时存在。肿瘤缺氧是抑制细胞毒性 T 细胞活性的关键因素,表现为抑制穿孔蛋白和颗粒酶 B,并导致 T 细胞产生的 IFN-γ 减少等。缺氧诱导的抗肿瘤 T 细胞抑制的主要机制是:

  1. 细胞外 cAMP 的积累。cAMP 可结合 T 细胞表面上的腺苷酸 A2A 受体
  2. COX2 的上调。COX2 能将花生四烯酸转化为前列腺素 PGE2。PGE2 结合源自骨髓的抑制细胞上的前列腺素 EP4 受体,增强其免疫抑制功能。此外,它也参与抑制树突细胞成熟并下调 IL-12 产生。
  3. 诱导性一氧化氮合酶 (iNOS) 和精氨酸酶 I (ArgI) 的 HIF1α 诱导表达。一氧化氮的积累和 L-精氨酸的消耗不利于细胞毒性 T 细胞的活性。

此外,肿瘤产生的 VEGF 结合并激活 VEGF 受体 2,VEGF 受体 2 则将 STAT3 磷酸化。磷酸化 STAT3 会增强癌细胞对 T 细胞细胞毒性的抗性,其机制尚不清楚,但似乎涉及 Akt 途径。

调节性 T 细胞的功能

调节性 T 细胞 (Treg) 也称为抑制性 T 细胞,是抗肿瘤免疫抑制的介导细胞。肿瘤分泌 SDF1,而 SDF1 则与 Treg 细胞表面的 CXCR4 受体结合,以趋化作用的方式吸引 Treg 细胞。在肿瘤微环境中,缺氧条件引起 FOXP3 表达的 HIF1 依赖性上调,FOXP3 又导致 IL-10 分泌增加。IL-10 是一种抗炎细胞因子,抑制树突细胞的抗原呈递能力并抑制促炎细胞因子的合成。

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