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GAPDH:不只是糖酵解

3-磷酸甘油醛脱氢酶 (GAPDH) 是参与葡萄糖降解以获得能量的酶。

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更具体地讲,在真核生物中,该酶催化糖酵解的第六步,将 3-磷酸甘油醛转化为 D-甘油酸1,3-二磷酸 (1,3-BPG)。

经历糖酵解中不产生能量的几个步骤之后(实际上,在最初的步骤中消耗了两分子 ATP),GAPDH 参与消耗葡萄糖中部分能量的第一个反应。

该反应发生在两个连续步骤中:首先,醛在 NAD+ 的存在下转化为羧酸;其次,在该分子上添加一分子有机磷酸盐,生成酰基磷酸酯最终产物。

反应从醛和 GAPDH 中的一个巯基之间开始,形成硫代半缩醛。接着是去质子化,以促进 GAPDH 上紧密连接的氢离子 (H-) 转移到 NAD+,生成 NADH 和硫酯中间体。第二步涉及硫酯的磷酸化,形成 1,3-BPG 和半胱氨酸残基,但该步骤只有在 NADH 被第二个 NAD++ 取代之后才会发生。此正电荷有助于极化硫酯,促进其与磷酸基的反应。

从热力学角度来说,第一步是有利的,而第二个反应是不利的。因此,如果这些反应单独发生,那么第二阶段将会由于高活化能而变得非常受限。所以,关键是利用 GAPDH 使两个反应连接起来,使得通过有利的醛氧化而生成的能量可以用来触发 1,3-BPG1,2 的形成。

GPADH 的新作用

当人们以为 GAPDH 的功能已被彻底了解清楚后,GAPDH 就被归类为“管家基因”并且被认为对研究没有任何重要影响。然而,最近的研究发现,GAPDH 具有多个与糖酵解完全无关的功能3。这些功能包括膜融合、细胞骨架动力学、DNA 修复和 RNA 输出。研究人员认为,这些功能可能会受到翻译后变化和细胞定位的调控4

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据发现,GAPDH 是细胞内和细胞外的细胞应激传感器,能够激活多种途径以从损伤中恢复,或者激活细胞死亡信号通路 3,4。在细胞质中,当处于正常的生理条件下时,活化的 GAPDH 促进了从无氧呼吸到戊糖磷酸途径的转变。然而,在氧化应激条件下,该酶可因其巯基的蛋白巯基化而可逆地失活,使细胞能够在代谢功能之间切换并确保维持氧化/还原状态的平衡5。相反地,线粒体中 GAPDH 水平的增加可以激活凋亡机制,导致在凋亡诱导因子和细胞色素 c 释放后线粒体膜通透性增加6

特别是在涉及导致细胞死亡的机制时4,这些新的多重 GAPDH 功能可以表明,当该酶的表达水平异常时,可能发生了某种疾病3。这一论点得到某些证据的支持,尤其是神经退行性疾病。例如,GAPDH 被发现在帕金森病患者7和阿尔茨海默病患者8死亡后的大脑中的水平增加。这初步说明 GAPDH 可以分别与突变亨廷顿蛋白和 β 淀粉样肽相互作用9,10

参考文献

·        1.Lodish H, Berk A, Zipursky S, Matsudaira P, Baltimore D and Darnell J (2000).Molecular Cell Biology (4th Edition).New York: W. H. Freeman.

·        2.Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002).Biochemistry (5th Edition).New York: W H Freeman.

·        3.Tristan C, Shahani N, Sedlak TW, Sawa A (2011).The diverse functions of GAPDH: views from different subcellular compartments.Cell Signal.Feb;23(2):317-23.

·        4.Colell A, Green DR, Ricci JE (2009).Novel roles for GAPDH in cell death and carcinogenesis.Cell Death Differ.Dec;16(12):1573-81.

·        5.Schuppe-Koistinen I, Moldéus P, Bergman T, Cotgreave IA (1994).S-thiolation of human endothelial cell glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase after hydrogen peroxide treatment.Eur J Biochem.May 1;221(3):1033-7.

·        6.Tarze A, Deniaud A, Le Bras M, Maillier E, Molle D, Larochette N, Zamzami N, Jan G, Kroemer G, Brenner C (2007).GAPDH, a novel regulator of the pro-apoptotic mitochondrial membrane permeabilization.Oncogene.Apr 19;26(18):2606-20.

·        7.Tatton NA (2000).Increased caspase-3 and Bax immunoreactivity accompany nuclear GAPDH translocation and neuronal apoptosis in Parkinson's disease.Exp Neurol.Nov;166(1):29-43.

·        8.Tsuchiya K, Tajima H, Yamada M, Takahashi H, Kuwae T, Sunaga K, Katsube N, Ishitani R (2004).Disclosure of a pro-apoptotic glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase promoter: anti-dementia drugs depress its activation in apoptosis.Life Sci.May 14;74(26):3245-58.

·        9.Burke JR, Enghild JJ, Martin ME, Jou YS, Myers RM, Roses AD, Vance JM, Strittmatter WJ (1996).Huntingtin and DRPLA proteins selectively interact with the enzyme GAPDH.Nat Med.2(3):347-50.

·        10.Cumming RC, Schubert D (2005).Amyloid-beta induces disulfide bonding and aggregation of GAPDH in Alzheimer's disease.FASEB J.Dec;19(14):2060-2.

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