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自噬概述

自噬是一种通过溶酶体在细胞内部降解功能失调的细胞组分的过程。

细胞质分解为各类基础组分,且可重新进入细胞质实现再利用。自噬属动态过程。在基础条件下,各类细胞中均存在低水平自噬。但营养不足或缺氧等刺激可能导致自噬水平上调。

自噬信号通路受到严密调控,在基础水平上起到重要管家作用,可使细胞在多种应力条件下继续存活。(Mizushima et al., 2010)。

​​自噬类型

据 Glick 及其同事称,目前在哺乳动物细胞中,共存在三类自噬 (Glick et al., 2010)。


"大自噬" marcoautophage

大自噬是最为主要的自噬通路,负责将细胞质内物质通过中间双重细胞膜囊泡传输至溶酶体。中间双重细胞膜囊泡是一种自噬体,可与溶酶体相结合,形成自噬体。


"小自噬" microautophage

小自噬也就是通过溶酶体细胞膜凹陷,将细胞质物质直接吞入溶酶体的过程。小自噬对维持细胞器大小、细胞膜同态调节器以及细胞在氮限制条件下的存活率至关重要 (Li et al., 2012)。

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​分子伴侣介导的自噬 (CMA)

分子伴侣介导的自噬 (CMA) 也就是在含有可被受溶酶体细胞膜受体 LAMP-2 A (溶酶体相关细胞膜蛋白质 2A) 识别的伴娘蛋白的复合体内,将胞浆蛋白在溶酶体细胞膜上进行直接转运,使其去折叠并完成降解。


细胞与分子机制

自噬过程涉及双细胞膜囊泡的形成,可包裹部分细胞质。该过程涵盖下列阶段:

图1: 自噬过程中的不同阶段 (a) 未受诱导细胞 (b) 自噬诱导及吞噬泡形成 (c) 自噬完成及 (d) 与溶酶体融合。

诱导与吞噬泡形成

为应对多种刺激,通过形成一种独特的平整细胞膜(吞噬泡)诱导自噬。上述过程需要两种蛋白质复合物参与其中,负责调控自噬体形成。

自噬体延伸与形成

吞噬泡的延伸会导致形成自噬体,一般为双层膜细胞器。此步骤为简单隔离步骤,其中不发生降解。

自噬体内外表面均存在 LC3B-II。在自噬过程中,LC3 的合成与加工均有所增加,且可将其作为标记物监控细胞内自噬水平。

融合、降解与回收

完全形成的自噬体与溶酶体在细胞内相融合。自噬体-溶酶体的融合机制与同质性液泡膜融合机制相同。

对囊泡内物质的降解依赖一系列溶酶体/液泡内酸性水解酶完成。由降解产生的小分子,特别是氨基酸,会被重新转运至细胞质内用于蛋白质合成与细胞功能维护。

疾病中自噬

在许多病理生理学进程中,如癌症、代谢及神经退行性紊乱、心血管疾病与肺病,均会出现自噬现象。此外,自噬在衰老与锻炼中也起到重要作用 (Choi et al., 2013)。

癌症

由于 Beclin 1 所起到的作用,人们方将自噬与癌症联系在一起 (Liang et al., 1999)。Beclin 1 在自噬通路中不可或缺,且可用于测定肿瘤易感性。自此,一众肿瘤抑制蛋白已被确认参与控制自噬通路(例:p 53、Bcl 2 及 PTEN 等)。

肿瘤细胞可利用自噬机制为自己创建通路,从而克服营养不足造成的难关,并促进肿瘤生长。研究显示,自噬可通过促进血管生成调控肿瘤微环境,同时还可提供营养成分并调控炎症反应 (Yang et al., 2015)。

神经退行性疾病

神经退行性疾病可通过突变及毒蛋白累积进行表征 (Ravikumar et al., 2002; Ravikumar et al, 2004)。自噬通路可去除多余的细胞器及蛋白质聚集体,因此有助于细胞存活。破坏中性细胞中的特定自噬基因可导致神经退行性疾病 (Komatsu et al., 2006 ; Haraet al., 2006)。

心血管疾病

自噬通路在对心脏组织的正常维护、修复及适应中不可或缺。因此,自噬缺陷自然与众多心肌病变有所关联 (Cuervo, 2004)。

传染病

自噬在细菌与病原体入侵时产生的免疫防御中起到关键作用。发生感染时,可通过自噬调控炎症、抗原及微生物捕捉与降解 (Levine et al., 2011)。

参考文献

自噬过程涉及双细胞膜囊泡的形成,可包裹部分细胞质。该过程涵盖下列阶段:


细胞与分子机制

自噬过程涉及双细胞膜囊泡的形成,可包裹部分细胞质。该过程涵盖下列阶段:

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