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关于c-MYC结构、功能和调控概览

作者:Seán Mac Fhearraigh

c-Myc 与癌症

原癌基因 MYC 的失调在人类肿瘤发生过程中具有关键作用。与其他因突变或截短而产生活性的原癌基因不同,MYC 会因失去转录控制而失调,导致蛋白过表达。

例如,在人伯基特氏淋巴瘤中,MYC 基因易位至免疫球蛋白重链或轻链位点导致 c-Myc 过表达。

在多例人上皮细胞瘤和弥漫大 B 细胞淋巴瘤中也发现了 MYC 基因的扩增,直接与病情的预后差相关联。


c-Myc 磷酸化与降解

c-Myc 蛋白在增殖细胞中表达水平较低,且半衰期极短,仅为 30 分钟,之后会通过泛素蛋白酶体途径降解。

在血清刺激后,Ras 通过促进 ERK 对 c-Myc 在 Ser 62 上的磷酸化,介导 c-Myc 的稳定化。这样后续会引发 GSK3 对在 Try58 的磷酸化,导致 c-Myc 去稳定化。

一旦磷酸化以后,c-Myc 会被 E3 连接酶 Fbw7 和 Skp2 泛素化,导致其蛋白酶体降解。


结构与功能

c-Myc 蛋白含有非结构化的 N 末端转录调控结构域,该结构域含有保守的 Myc 框 I 至 IV,以及核定位序列。C 末端含有 bHLH-Zip 结构域,这种结构域能保持部分的非结构化直至与 MAX 形成二聚体。

一旦 c-Myc 和 MAX 形成异二聚体,它们会通过 E-box 模体 (5'-CACGTG-3') 与 DNA 结合,并通过弯曲 DNA 促进转录。现已发现,c-Myc 的 N 末端结构域能够与 TRRAP、GCN5 和 TBP 等转录因子形成复合物。

与 DNA 结合时,异二聚体 Myc-MAX 会召集使染色质修饰复合物聚集,包括组蛋白乙酰基转移酶。

亦有发现 Myc 参与了转录抑制,并且在没有 TGF-β缺失的情况下 时通过结合并取代解离 Miz-1 辅因子来抑制 CDK2NB (p15INK4b)。c-Myc 也能通过激活 miRNA 簇miR17-92进而 抑制基因表达,MiR17-92的激活 介导了 E2F1 衰减并靶向到 TGF-β 信号通路。


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