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肿瘤免疫疗法简介

了解免疫检查点调控因子、联合免疫疗法等肿瘤免疫疗法如何释放抗癌免疫应答潜能。


肿瘤免疫疗法

免疫疗法已表现出了强大的潜力,是一种治疗癌症的针对性方法,其原理是利用身体的免疫系统对抗肿瘤细胞。要促进免疫系统对癌症细胞的应答,有多种癌症免疫疗法可供选择:

  • 免疫检查点调控因子 – 应用针对调解免疫应答的特异性受体的单克隆抗体。癌症细胞中,这些受体过表达,以逃避免疫系统的检测和破坏。
  • 联合免疫疗法 – 多种传统治疗方法的联合,或者将单克隆抗体抑制子与其他检验点抑制子或通路联合,例如 CTLA-4 阻断加 PD-1/PD-L1 阻断,实现协同效应。
  • 过继性 T 细胞疗法 – 调整患者的肿瘤特异性 T 细胞,帮助其增强免疫系统抗击肿瘤的能力。
  • 疫苗 – 施用新抗原或可被 T 细胞靶向的其他抗原(例如 T 细胞识别的靶标),刺激患者对肿瘤细胞的免疫应答。


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免疫检查点调控因子

人体免疫系统不仅可以抵御外来病原体和疾病,在清除人体自身存在的不正常细胞和生病细胞方面也起着非常重要的作用。因此,免疫系统也能识别和清除癌细胞。

免疫系统的 T 细胞具有选择性识别并杀死病原体或不正常细胞的能力,通过部署协调的免疫应答来实现,包括先天性和获得性免疫应答。

许多检查点可确保在免疫应答(自身免疫反应)中免疫系统的细胞不会错误地破坏正常细胞。癌细胞已经适应利用这些免疫检查点来逃避免疫检测和清除。

通过用单克隆抗体来阻断 PD-1、PD-L1、CTLA-4 检查点抑制子,免疫系统能克服癌症抵抗免疫应答的能力,刺激人体的自身机制在抗击癌症的过程中保持有效。

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图 1. T 细胞能被肿瘤细胞表达的受体抑制。利用免疫检查点受体的单克隆抗体诱导 T 细胞的抗肿瘤活性。

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联合免疫疗法

在癌症治疗中,利用单克隆抗体进行免疫检验点阻断的效果显著持久,但这种疗法仅限于少部分患者。为了增强和扩展免疫检验点抑制的抗肿瘤活性,下一步是将药剂与协同作用机制联合起来。例如,PD-1/PD-L1 抑制阻断与互补检验点抑制子 CTLA-4 的成功联合1

另一个例子是 IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶),这种酶在肿瘤微环境中通过肿瘤细胞或者宿主免疫细胞组成性表达,受 IFN-γ 等炎性细胞因子刺激,经由增加调节性 T 细胞和效应 T 细胞增殖阻断,可导致宿主的免疫抑制。IDO 抑制和免疫检验点阻断的联合疗法目前正处于临床研究阶段,初步结果很有前景1

新型疗法,包括功能性共刺激抗体共刺激分子(如 CD137 (4-1BB)、CD134 (OX40)、糖皮质激素诱导 TNFR (GITR; CD357)、以及 CD40),是由活化 T 细胞、活化的自然杀伤细胞 (NK)、自然杀伤 T 细胞 (NKT)、调节性 T 细胞表达,还有一些其他免疫细胞也可用于新出现的免疫疗法1

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过继性 T 细胞疗法

过继性 T 细胞疗法涉及从患者分离肿瘤特异性 T 细胞并离体扩增。这种方法比仅通过疫苗接种产生的肿瘤特异性 T 细胞数量要多。然后,将这种肿瘤特异性 T 细胞注入患者体内,希望能给他们的免疫系统战胜剩余肿瘤细胞的能力。用于癌症治疗的过继性 T 细胞疗法有多种形式:

  • 培养肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)
  • 一种 T 细胞或克隆的分离和扩增
  • 利用改造的 T 细胞来识别和攻击肿瘤

改造 T 细胞,表达识别癌症特异性抗原的嵌合抗原受体 (CAR)。研究人员可以处理 T 细胞,使其能识别和杀死可逃避免疫检测的肿瘤细胞2。产生 CAR-T 细胞的过程包括提取患者的 T 细胞,用嵌合抗原受体 (CAR) 基因进行转染,随后将转染细胞再注入患者体内。T 细胞的注入通常耐受性好。T 细胞注入的不良事件很少,而且程度较轻3

CAR-T 细胞和带有肿瘤特异性 TCR 的改造 T 细胞在一些实体瘤和血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性1


疫苗

在癌症治疗的肽疫苗研发工作中,有一些新的进展。恶性细胞表达的抗原可用于引发抗癌免疫应答。这些抗原能刺激患者针对肿瘤细胞的特异性 T 细胞应答。这一策略对于低突变负荷肿瘤尤为重要和有效,这种肿瘤由于用于肿瘤抗原的 T 细胞克隆水平低,因此抗-PD1 单一治疗效率有限1

癌症疫苗包括肿瘤相关抗原的施用,例如,黑素瘤相关抗原 A3 (MAGE-A3),在适当的佐剂存在的条件下以肽或重组蛋白的形式施用。抗原存在的细胞与肿瘤相关抗原相互作用,针对表达了这种抗原的癌症细胞,启动 T 细胞驱动的免疫应答。

在动物模型中通过疫苗接种靶向生物学相关的抗原,实现了肿瘤抑制和肿瘤生物学的调解,使得癌症更服从标准治疗 1

抗癌疫苗通常用作治疗药剂(而不是预防药剂)。目前的工作都集中在鉴定相关肿瘤排斥抗原,例如可引发实现疾病根除的免疫应答的肿瘤相关抗原。

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参考文献

1.Ott, P. et al.(2017).Combination immunotherapy: a road map.Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16

2.Grupp, S., Kalos, M., Barrett, D., Aplenc, R., Porter, D., Rheingold, S., Teachey, D., Chew, A., Hauck, B., Wright, J., Milone, M., Levine, B. and June, C. (2013).Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia.New England Journal of Medicine, 368(16), pp.1509-1518.

3.Tey, S. (2014).Adoptive T-cell therapy: adverse events and safety switches.Clin Trans Immunol, 3(6), p.e17.


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